Дизайн исследования. Данное исследование является одноцентровым открытым рандомизированным исследованием (рис. 1). Планируется включить 100 пациентов с верифицированным диагнозом ТЭЛА промежуточно-высокого риска тридцатидневной летальности, госпитализированных в отделения анестезиологии и реанимации кардиологического профиля. Диагностика ТЭЛА и стратификация риска летального исхода проводятся в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с легочной эмболией 2019г [1]. Исследование выполняется врачами-кардиологами и соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (№ 1511-23 от 27.11.2023г). Регистрационный номер исследования ClinicalTrials.gov NCT06487052.

Критерии включения. В исследование включаются пациенты старше 18 лет, подписавшие форму информированного согласия, с подтвержденным с помощью МСКТ-АПГ диагнозом ТЭЛА давностью <14 дней. При этом обязательным условием включения является тромботическое поражение ствола и/или главной и/или долевой ветви легочной артерии в сочетании с наличием признаков перегрузки ПЖ (соотношение диаметров ПЖ/ЛЖ в четырехкамерной апикальной позиции на уровне базальных сегментов >1 (ПЖ/ЛЖ >1) по данным МСКТ-АПГ или ЭхоКГ) и биомаркеров повреждения миокарда — повышением уровня тропонина I выше референсных значений и/или N-концевого промозгового натрийуретического пептида >600 пг/мл.

Критерии невключения. В исследование не включаются пациенты с ТЭЛА высокого риска тридцатидневной летальности, пациенты с наличием тромбов в полостях сердца, а также с абсолютными противопоказаниями для применения тромболитической терапии (пациенты с геморрагическим инсультом или инсультом неизвестной этиологии в анамнезе, ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой в течение последних 6 мес., обширным кровотечением в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес., новообразованиями, аневризмами и пороками развития сосудов центральной нервной системы, обширным хирургическим вмешательством или обширной травмой в течение предыдущих 3 мес., язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 мес. и иными состояниями, предусмотренными в инструкции по применению алтеплазы). В исследование не будут включаться пациенты с уровнем гемоглобина <70 г/л и/или количеством тромбоцитов ≤100×10⁹/л, пациенты с указанием на аллергические реакции на гепарин и фибринолитические препараты в прошлом, а также беременные и кормящие женщины.

Скрининг. Пациенту, соответствующему критериям включения/невключения после подписания информированного согласия проводится дополнительный опрос, включая сбор общих и анамнестических данных, физикальный осмотр, биобанкирование плазмы и сыворотки крови, трансторакальное ЭхоКГ с развернутой оценкой структуры и функции правых камер сердца.

Процедура рандомизации и режимы лечения ТЭЛА. После включения в исследование производится стратифицированная (по полу и возрасту) рандомизация с использованием программы WinPepi Etcetera® (J. H. Abramson, 2006-2016, version 3.26) в соотношении 1:1 в группу стандартной антикоагулянтной терапии и в группу СТТ низкой дозой алтеплазы. Распределение по лечебным группам является открытым для исследователей и пациентов. В течение не менее 24 ч до рандомизации всем пациентам проводится внутривенная терапия нефракционированным гепарином (НФГ) с поддержанием активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в пределах 70-80 сек.

Группа СТТ. Пациентам, определенным в группу инвазивной стратегии, в течение 2 ч после рандомизации выполняется СТТ: механическая фрагментация тромботических масс катетером типа PigTail сочетается с последующим болюсным введением 1 мг алтеплазы и пролонгированной инфузией 1 мг/ч (для одностороннего тромботического поражения) или болюсным введением 2 мг алтеплазы с последующей инфузией 2 мг/ч (для двустороннего поражения). Общая продолжительность инфузии составляет 9 ч, общая доза алтеплазы 10 мг в случае одностороннего поражения и 20 мг при двустороннем поражении. Во время инфузии тромболитического препарата продолжается введение НФГ с поддержанием АЧТВ в пределах 50-60 сек. После окончания процедуры продолжается терапия НФГ в течение 24 ч с последующим переходом на пероральные антикоагулянтные препараты (антагонисты витамина К или прямые пероральные антикоагулянты) в соответствии с показаниями, требованиями инструкции к препарату и принципами локальной клинической практики.

Группа стандартной антикоагулянтной терапии. Для пациентов из группы консервативной тактики после рандомизации терапия НФГ с поддержанием целевого АЧТВ продолжается в течение 24 ч (суммарно не более 48 ч). Затем осуществляется переход на пероральные антикоагулянтные препараты (антагонисты витамина К или прямые пероральные антикоагулянты) в соответствии с показаниями, требованиями инструкции к препарату и принципами локальной клинической практики.

Стратегия ведения при ухудшении состояния пациента. В случае развития гемодинамической нестабильности пациента (остановка кровообращения, обструктивный шок (систолическое артериальное давление (САД) <90 мм рт.ст. или необходимость использования вазопрессоров для поддержания САД ≥90 мм рт.ст. в сочетании с признаками системной гипоперфузии) или персистирующая гипотензия (САД <90 мм рт.ст. или падение САД ≥40 мм рт.ст., длительностью >15 мин, несвязанное с иными причинами)) будет выполняться "спасительная" системная тромболитическая терапия: 10 мг алтеплазы в/в струйно в течение 1-2 мин с последующим в/в капельным введением 90 мг в течение 2 ч (общая доза алтеплазы 100 мг). После окончания инфузии будет продолжена терапия НФГ с поддержанием целевого АЧТВ (70-80 сек). Не ранее чем через 24 ч после стабилизации состояния осуществляется переход на пероральные антикоагулянтные препараты (в соответствии с принципами, изложенными ранее).

Наблюдение за пациентами. Проспективный характер исследования предполагает наблюдение за пациентами в течение 12 мес. посредством телефонного звонка и обязательных очных визитов на стационарном этапе — через 48 ч и 7 дней и амбулаторном этапе — через 3-6 и 12 мес., соответственно. Во время визитов выполняется оценка текущего клинического статуса, динамики ЭхоКГ, МСКТ-АПГ, уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида, маркеров системного воспаления и системы фибринолиза, а также кардиореспираторное нагрузочное тестирование. Такой подход позволяет проводить комплексную оценку состояния сердечно-сосудистой системы, своевременно выявлять развитие посттромбоэмболического синдрома в двух группах лечения и принимать решение о сроках антикоагулянтной терапии. В процессе наблюдения оцениваются первичная и вторичные конечные точки в группах инвазивной и консервативной стратегий. Данные каждого участника заносятся в специально разработанные для каждого визита индивидуальные регистрационные карты пациента. Пациент может прекратить участие в исследовании в любой момент и без объяснения причин. Планируемые сроки включения в исследование: до декабря 2025г.

Параметры оценки эффективности. Соотношение ПЖ к ЛЖ определяется посредством трансторакальной ЭхоКГ. Подсчет производится путем измерения конечного диастолического размера ПЖ и ЛЖ на уровне базальных сегментов в апикальной четырехкамерной позиции. В качестве параметров гемодинамической нестабильности в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов были определены следующие состояния: необходимость в сердечно-легочной реанимации, обструктивный шок, персистирующая гипотензия [1]. В рамках оценки эффективности также проводится анализ показателей МСКТ-АПГ, включая индекс Кванадли [18], индекс Score [19], подсчет числа легочных сегментов с дефицитом перфузии (c применением двухэнергетической компьютерной томографии).

Параметры оценки безопасности. Для стратификации тяжести геморрагических событий выбрана классификация Международного общества тромбоза и гемостаза, согласно которой кровотечение классифицируется как "большое" в случае фатального кровотечения или симптомного кровотечения в критической области или органе (внутричерепное, внутриспинальное, забрюшинное и иные виды кровоизлияний) или кровотечение, вызывающее снижение уровня на ≥20 г/л, что требует трансфузии не менее 2 доз цельной крови или эритроцитов [20].

Конечные точки. Первичной конечной точкой выбрано снижение ПЖ/ЛЖ на ≥20% от исходного через 48±6 ч после инициации терапии. В качестве вторичных конечных точек будут анализироваться: гемодинамическая декомпенсация пациента, большие кровотечения по классификации ISTH, снижение индекса Кванадли через 48 ч, степень резидуального тромбоза с перфузионным дефицитом на месяце 3-6, частота формирования посттромбоэмболического синдрома на месяце 3-6, 30-дневная, 90-дневная и годичная летальность.

Статистический анализ. Необходимый размер выборки был рассчитан по первичной точке — соотношению диаметра ПЖ/ЛЖ. Предполагается меньшее соотношение ПЖ/ЛЖ у пациентов группы исследования, чем в группе сравнения через 48 ч от начала лечения. Таким образом, будет проверяться гипотеза о превосходстве (superiority) эффективности лечения в группе исследования над группой сравнения [21]. Результаты расчетов проверены на публичном онлайн калькуляторе 1. Согласно выполненным расчетам, для superiority сравнения значений соотношения ПЖ/ЛЖ достаточно набрать по 50 пациентов в каждой группе для уровня превосходства (superiority margin) 0,1 при стандартных отклонениях 0,3 и средних значениях ПЖ/ЛЖ 1,03 и 1,28, соответственно, в группе исследования и в группе сравнения, 5% ошибке первого рода и 80% мощности. Статистическая обработка полученных данных будет проведена с использованием стандартных методов описательной статистики. Данные, не согласованные с нормальным распределением, будут представлены в виде медианы и межквартильного интервала — Ме [ 25%; 75%], нормальные показатели будут описаны как среднее ± стандартное отклонение — СРЕД±СО. Качественные (бинарные) данные будут представлены в виде частот — в абсолютном количестве и процентах — n (%). Будут оценены клинико-лабораторные ассоциации, а также ассоциации с исходами (построение кривых выживаемости Каплана-Мейера в подгруппах). Посредством многофакторного логистического регрессионного анализа будет оценена ассоциация клинико-лабораторных и анамнестических параметров (включая проводимое лечение) с частотой развития различных вариантов посттромбоэмболического синдрома. Показатель р<0,05 будет считаться значимым.

В настоящее время инициировано большое количество исследований, изучающих применение СТТ у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска летальности2 [22-25]. Однако лишь в единичных работах используются стандартные инфузионные катетеры. Одним из наиболее крупных исследований, сравнивающих ультразвуковой и неультразвуковой тромболизис, является исследование SUNSET sPE, в котором показано снижение индекса Миллера на 21±13% для ультразвукового тромболизиса и на 22±13% для селективного тромболизиса с использованием инфузионных катетеров (р=0,77) [22]. В исследовании, проведенном Liang NL, et al., и включившем 63 пациента, также показана не меньшая эффективность СТТ с использованием стандартных устройств в отношении выживаемости, соотношения ПЖ/ЛЖ и длительности стационарного лечения [23]. Вместе с тем в приведенных работах для неультразвукового тромболизиса используются инфузионные катетеры, незарегистрированные на территории Российской Федерации. Катетер типа PigTail применялся в исследовании PERFECT, субанализ которого показал сопоставимое снижение уровня легочной гипертензии как в группе ультразвукового, так и не ультразвукового тромболизиса [24]. В связи с этим фактом и доступностью в настоящем исследовании используется катетер типа PigTail.

Несмотря на убедительные доказательства эффективности и безопасности СТТ, на сегодня доза и длительность введения тромболитического препарата не регламентированы. В большинстве проводимых в настоящее время исследований общая доза вводимой алтеплазы не превышает 25 мг3 [25]. В зарубежных работах прослеживается тенденция к снижению доз и длительности введения тромболитика [26][27]. Однако открытым остается вопрос, возможно ли подобное снижение дозы при использовании неультразвуковых катетеров для фрагментации тромбов. По результатам проведенного нами ранее ретроспективного анализа применения СТТ средняя доза вводимой алтеплазы составила 50 мг, при этом отмечался повышенный риск геморрагических осложнений [28]. Опираясь на полученные данные, а также дизайн исследования SUNSET sPE, в качестве максимальной была выбрана доза алтеплазы 20 мг.

Важным аспектом лечения пациента с ТЭЛА является его наблюдение и дообследование после перенесенного эпизода острой тромбоэмболии. Показано, что у половины пациентов в дальнейшем сохраняются жалобы на одышку или плохую переносимость физических нагрузок, в 50% случаев имеет место та или иная степень персистирующих дефектов перфузии, а у части больных есть признаки дисфункции ПЖ по данным ЭхоКГ [29]. Все эти нарушения объединены понятием посттромбоэмболический синдром, крайним проявлением которого является хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) — орфанное заболевание с крайне неблагоприятным прогнозом. Так, по данным крупного проспективного наблюдательного исследования FOCUS, включившего 1098 пациентов, перенесших ТЭЛА, частота развития посттромбоэмболического синдрома достигала 16%, при этом ХТЭЛГ развивалась в 2,3% случаев. Отмечено, что пациенты с посттромбоэмболическим синдромом были старше, чаще имели индекс sPESI >0 и относились к категории промежуточного (а не к категории низкого) риска ТЭЛА в острой фазе заболевания [30].

В ранних исследованиях изучалась протективная роль тромболитической терапии в развитии отдаленных осложнений ТЭЛА. Так, в небольшом (n=40) рандомизированном исследовании, где сравнивались системный тромболизис и антикоагулянтная терапия у пациентов с ТЭЛА, получены данные о стойком улучшении легочной перфузии и более высокой диффузионной способности легких в течение 12 мес. наблюдения в группе тромболитической терапии [31]. Есть основания полагать, что использование транскатетерных технологий в лечении ТЭЛА позволит снизить частоту правожелудочковой дисфункции в долгосрочной перспективе [32]. Так, по результатам метаанализа, обобщившего данные 3920 пациентов, распространенность правожелудочковой дисфункции была ниже у пациентов, получавших тромболитическую терапию (0,17 (0,00, 0,44) в течение 1 года при системном тромболизисе и 0,07 (0,01, 0,19) при транскатетерном тромболизисе), чем у пациентов, получавших только антикоагулянтную терапию (0,24 (0,11, 0,37) в течение 1 года) [33]. Вместе с тем, по результатам длительного (медиана 37,8 мес.) наблюдения пациентов, включенных в исследование PEITHO, не обнаружено значимых различий в частоте летальных исходов (20,3% и 18,0%, р=0,43), наличии стойкой одышки (36,0% и 30,1%, р=0,23), остаточной легочной гипертензии и/или правожелудочковой дисфункции, частоте развития ХТЭЛГ (2,1% и 3,2%, р=0,79) в группах пациентов промежуточно-высокого риска, получивших системную инфузию тенектеплазы и плацебо, соответственно [34]. Стоит отметить, что исследование имело ряд ограничений, таких как меньший объем долгосрочной выборки (ЭхоКГ данные были доступны лишь у 290 пациентов из 1005, включенных в исследование PEITHO), а также не установленные в ряде случаев причины летальных исходов среди наблюдаемых пациентов. Диагностический алгоритм при подозрении на ХТЭЛГ не был частью протокола исследования, что делает невозможным установление истинной частоты развития ХТЭЛГ в наблюдаемой популяции.

Klok FA, et al., изучавшие данные 772 пациентов, перенесших ТЭЛА, посредством многофакторной логистической регрессии выявили 6 переменных, независимо связанных с развитием ХТЭЛГ, что в дальнейшем легло в основу шкалы ее прогнозирования. Одной из этих переменных стала быстрая реперфузия (системный тромболизис или эмболэктомия) в дебюте ТЭЛА, которая была статистически значимо связана со снижением частоты развития ХТЭЛГ [35].

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные носят противоречивый характер, имеются лишь отдельные наблюдения в отношении частоты развития посттромбоэмболического синдрома на фоне применения транскатетерных технологий в группе пациентов промежуточно-высокого риска. Отличительной чертой настоящего исследования станет долгосрочное (в течение 12 мес.) наблюдение пациентов с оценкой отдаленных последствий легочной эмболии при использовании антикоагулянтной терапии и СТТ.

Проводимое исследование предоставит важные клинические данные в отношении краткосрочной и долгосрочной эффективности и безопасности различных лечебных подходов у пациентов с тромбоэмболией промежуточно-высокого риска летального исхода.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. Интернет ресурс со свободным доступом: http://powerandsamplesize.com/Calculators/Compare-2-Means/2-Sample-Non-Inferiority-or-Superiority, дата последнего посещения 19.10.2023. 2. NCT03854266. Low Dose Catheter Directed Thrombolysis for Acute Pulmonary Embolism (BETULA). https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03854266 (first received February 26, 2019). 3. NCT04088292. Low Dose Thrombolysis, Ultrasound Assisted Thrombolysis or Heparin for Intermediate High Risk Pulmonary Embolism (STRATIFY). https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04088292 (first received September 12, 2019).NCT05111613. The PEERLESS Study (PEERLESS). https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05111613 (first received November 8, 2021). NCT05493163. Catheter-directed Thrombolysis in Intermediate-high Risk Acute Pulmonary Embolism (PRAGUE-26). https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05493163 (first received August 9, 2022).