Поиск литературных источников осуществлялся в следующих электронных библиотеках: elibrary.ru, РubMed/MEDLINE. Ключевыми словами для поиска литературных источников были: артериальная жесткость, пульсовое артериальное давление, курение, прекращение курения, амлодипин/индапамид ретард, arterial stiffness, pulse blood pressure, smoking, smoking cessation, amlodipine/indapamide retard.

Причиной возрастного увеличения жесткости сосудов является изменение внеклеточного матрикса сосудов в результате увеличения содержания коллагена и уменьшения содержания эластина, нарушение структуры коллагена и эластина, отложение кальция, дисфункция эндотелия и изменение количества гладкомышечных клеток сосудов [8]. Основным медиатором повышенной жесткости сосудов является разрушение эластина под действием матриксных металлопротеиназ и сывороточной эластазы [9]. Кроме того, на жесткость сосудов влияют повышенное потребление соли [10], отложение кальция в аорте [11]. Влияние отложения кальция в аорте на ригидность сосудов было наиболее выражено у пациентов, резистентных к антигипертензивной терапии, что позволяет предположить, что жесткость артерий не только способствует развитию изолированной систолической гипертензии, но также может быть вовлечена в резистентность к лечению АГ [10].

Еще в Роттердамском исследовании показано, что жесткость аорты повышается с увеличением количества бляшек, следовательно, ригидность сосудов тесно связана с атеросклерозом [12]. Однако повышенная жесткость сосудов также является признаком старения даже при отсутствии атеросклероза [13]. В механизмах развития повышенной жесткости сосудов, связанных с атеросклерозом, задействовано множество различных факторов: гиперхолестеринемия [8], избыточный вес/морбидное ожирение, повышенный окислительный стресс [8][14][15].

Сахарный диабет (СД) предрасполагает к ССЗ и повышенной ригидности артерий [16]. Величина влияния СД на жесткость артериальной стенки была сопоставима с эквивалентом 6-15 лет хронологического старения сосудов [17]. Было высказано предположение, что жесткость сосудов у пациентов с СД может быть связана скорее с ролью СД и нарушений метаболизма, чем со старением как таковым, в пользу этого свидетельствуют факты повышения жесткости артерий по сравнению с контрольными субъектами даже у пациентов с предиабетом [18] и у пациентов с нарушением уровня глюкозы натощак, но без других сердечно-сосудистых осложнений [19]. Повышенная ригидность артерий у больных СД оказывает отрицательное влияние на прогноз и способствует увеличению смертности [20-22].

Старение приводит к множеству изменений в сердечно-сосудистой системе и является мощным предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Отличительной чертой этого процесса является повышенная жесткость центральных сосудов за счет фрагментации эластиновых волокон и замены их более жестким коллагеном, что приводит к более раннему возвращению отраженной пульсовой волны, усилению прямой волны и, следовательно, повышению центрального САД, увеличению ПАД, увеличению условий сердечной нагрузки и ухудшению перфузии жизненно важных органов [8].

В большинстве возрастных групп сердечно-сосудистый риск для мужчин выше, чем для женщин, равновесие достигается лишь при достижении женщинами периода постменопаузы [23]. Существуют половые различия во временной динамике жесткости артерий и связанного с ней риска ССЗ, который непропорционально возрастает у женщин в постменопаузе. В постменопаузе связь между артериальной ригидностью и смертностью почти в 2 раза выше у женщин по сравнению с мужчинами. Понимание механизмов, определяющих половые различия в жесткости сосудов, может помочь в разработке новых методов лечения, специфичных для пола, для снижения риска ССЗ [8][24].

В Российской Федерации (РФ) регистрируется высокая распространенность сочетания АГ и курения [25]. Взаимосвязь курения и АГ заключается в общности таких патофизиологических механизмов, как активация симпатической нервной системы, окислительный стресс, вазопрессорные эффекты, связанные с увеличением маркеров воспаления. Курение также приводит к дисфункции эндотелия, повреждению сосудов и повышению жесткости артерий, что способствует развитию АГ [26][27]. Влияние курения на эластичность артерий приводит к прогрессированию сосудистой жесткости ССЗ [28-30]. Известно, что наличие курения в общей популяции ускоряет старение сосудов и способствует формированию синдрома раннего сосудистого старения, а риск выявления повышенной артериальной ригидности у курильщиков в 2 раза выше, чем у некурящих [31].

Жесткость артерий определяется тремя составляющими:

Все компоненты повышения жесткости сосудов задействованы в процессе старения организма и повышаются под воздействием курения. Курение является более мощным фактором риска ССЗ у женщин, чем у мужчин, т. к. обнаружены половые различия влияния курения на жесткость артерий. Продолжительность курения была связана с повышенной жесткостью артерий независимо от пола; однако у женщин наблюдали значительно меньшую продолжительность хронического курения. Эти результаты позволяют предположить, что женщины могут быть более чувствительны к пагубному воздействию курения на сосуды, следовательно, им требуется меньшее воздействие курения для возникновения ригидности крупных артерий [35]. Исследования о заболеваемости инфарктом миокарда (ИМ) молодых мужчин с АГ показали, что ИМ у этих пациентов развивался в 18,3 раз чаще в сравнении с женщинами. Такие различия авторы объяснили в 12 раз большей частотой курения среди обследованных мужчин [36]. Другие исследователи отмечают, что ИМ среди курящих развивался на 12,5 лет раньше в сравнении с никогда не курившими пациентами [37]. Ряд авторов рассматривает курение как самый агрессивный поведенческий фактор риска, вклад которого в раннее сосудистое старение и повышенную жесткость сосудов превышал абдоминальное ожирение, низкую физическую активность (гиподинамию >75% рабочего времени), стресс (напряженный режим работы), питание без ограничений, отягощенную наследственность по ССЗ и злоупотребление алкоголем. Длительный (>20 лет) стаж курения был связан с 11,6 потенциально утраченными годами жизни [38].

Важное значение имеют работы о влиянии прекращения курения на жесткость артерий [39][40]. Метаанализ с включением тринадцати исследований показал, что прекращение курения существенно снижает жесткость артерий, причем этот эффект был значительно сильнее у здоровых испытуемых [28]. Эти данные имеют важное значение в профилактике кардиологических заболеваний, поскольку прекращение курения частично уменьшает или даже устраняет влияние этого фактора на артериальную ригидность. Некоторая прибавка массы тела у отдельных пациентов после прекращения курения не повышает риск ССЗ и не уменьшает пользу от прекращения курения в снижении смертности [41-43].

Следовательно, сочетание АГ и курения способствует повышению жесткости сосудов, приводит к более высоким цифрам АД у этих пациентов и более раннему ПОМ, что влияет на сердечно-сосудистый риск и риск смерти от всех причин [44].

"Золотым стандартом" для измерения сосудистой жесткости является скорость пульсовой волны (СПВ) [45], которая указана в клинических рекомендациях в качестве основного метода оценки жесткости сосудистой стенки [1]. Величина СПВ >10 м/с свидетельствует о повышенном риске неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных событий, т. к. повышение СПВ тесно связано и с понижением скорости клубочковой фильтрации. СПВ является мощным независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности [46-48]. Однако при использовании СПВ в качестве показателя жесткости артерий необходимо учитывать, что артериальная стенка представляет собой тип "гиперэластичного" материала, т. е. жесткость зависит от АД — чем выше АД, тем выше СПВ для той же артериальной стенки. Поэтому для оценки артериальной жесткости в Японии в 2004г был разработан сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (cardio-ankle vascular index, CAVI), представляющий собой модифицированный индекс жесткости сосудов, при определении которого исключается влияние АД [49-52]. По мнению некоторых экспертов, применение CAVI может иметь преимущество при проведении скрининга, динамического наблюдения и оценки эффекта проводимой терапии у больных атеросклерозом различной локализации, анализа эффективности вторичной профилактики и реабилитации у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и заболеваниями сосудов головного мозга [45]. Индекс CAVI включает поправку на АД, прост в измерении и отражает истинную артериальную жесткость [53], но его широкое использование в российской клинической практике ограничено фактом доступности приборов для его оценки [54].

Изолированная систолическая АГ, определяемая как повышение САД ≥140 мм рт.ст. при диастолическом АД (ДАД) <90 мм рт.ст., является преобладающим фенотипом у больных пожилого возраста [55]. Увеличение САД способствует росту постнагрузки на левый желудочек, следствием чего является гипертрофия миокарда и увеличение его потребности в кислороде, что происходит на фоне гипоперфузии коронарных артерий в связи со снижением ДАД. К повышению САД и снижению ДАД приводит увеличение жесткости сосудов [56, 57]. ПАД, которое рассчитывается как разность между САД и ДАД и является интегральным показателем для оценки влияния АД на риск ССЗ, коррелирует с индексом аугментации, характеризующим прирост САД за счёт наложения отражённых волн при увеличении ригидности аорты. В основе увеличения ПАД лежат 2 ведущих механизма: прогрессирующее увеличение жесткости магистральных артерий, возникающее на фоне дисфункции эндотелия и непосредственного изменения структуры стенок сосудов, и избыточное отражение пульсовых волн от периферических сосудов с высоким сопротивлением за счет повышения ригидности [58]. Согласно действующим рекомендациям ПАД ≥60 мм рт.ст. представляет собой маркер поражения сосудов и увеличения их жесткости у пациентов в возрасте ≥60 лет с АГ [59].

Следовательно, повышенная жесткость сосудов имеет важные последствия для сердечно-сосудистого здоровья. Во-первых, увеличение жесткости артерий вызывает АГ, особенно изолированную систолическую АГ, которая характеризуется повышением ПАД. Во-вторых, повышение жесткости артерий снижает коронарное перфузионное давление и увеличивает нагрузку на левый желудочек, способствуя ремоделированию и дисфункции левого желудочка. В-третьих, более высокое ПАД увеличивает проникновение пульсирующего потока в микроциркуляторное русло органов-мишеней, таких как почки и головной мозг, при этом паренхима органов подвергается неблагоприятным воздействиям [49]. Таким образом, жесткость артерий играет центральную роль в гемодинамической дисфункции, которая характеризуется чрезмерным повышением ПАД, что приводит к сердечной недостаточности, нарушению коронарной перфузии, цереброваскулярным заболеваниям и хроническим заболеваниям почек [49].

По данным Фремингемского исследования по мере увеличения ПАД у больных пожилого возраста нарастает ПОМ и возрастает коронарный риск [60]. В исследовании PIUMA было продемонстрировано, что увеличение среднесуточного ПАД >53 мм рт.ст. приводило к пятикратному возрастанию риска всех сердечно-сосудистых осложнений [61][62]. На примере большой популяции лиц мужского пола (>19 тыс. человек) с нормальным АД и АГ, которую наблюдали в течение 20 лет, было обнаружено, что повышенное ПАД является сильным предиктором ИМ как при нормальном, так и при повышенном АД, особенно у лиц старше 55 лет [63]. Исследование Established Populations for Epidemiologic Study of the Elderly program включало пациентов в возрасте 65 лет и старше без ИБС или хронической сердечной недостаточности на момент начала наблюдения и установило, что увеличение ПАД на каждые 10 мм рт.ст. способствует увеличению риска развития ИБС на 12% и увеличению риска смерти по любой причине на 6% [64]. В литературе имеется достаточно доказательств о влиянии ПАД на риск развития инсульта и когнитивных нарушений у больных пожилого возраста. Связь между повышенным САД, ПАД и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями была обнаружена в Фремингемском исследовании как у больных с АГ, так и у пациентов с нормальными показателями АД, причем у пациентов с изолированной систолической гипертензией было в 2-4 раза больше инсультов, чем у лиц с нормальным уровнем АД [60][64]. Были получены убедительные данные связи повышенной жесткости сосудов, на что указывает повышенное ПАД, с инсультом и общей смертностью, независимо от влияния среднего АД, у пожилых пациентов с изолированной систолической гипертензией: при каждом повышении ПАД на 10 мм рт.ст. происходит увеличение риска инсульта на 11% и риска смертности от всех причин на 16% [65]. В одном из первых многоцентровых исследований SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) у 4736 пациентов пожилого возраста с изолированной систолической АГ риск развития инсульта был связан с исходно повышенным уровнем ПАД независимо от уровня среднего АД [66]. Схожие результаты были получены в ограниченном испанском исследовании EPICARDIAN [67]. В обзоре Остроумовой О. Д. и др. (2021) приводятся убедительные данные о влиянии ПАД на центральную нервную систему. Одной из главных причин снижения когнитивных способностей может быть неизбежное повышение ПАД из-за возрастной ригидности крупных проводящих артерий, таких как сонные артерии, что, в свою очередь, приводит к повреждению и гибели нейронов и тем самым способствует возникновению и прогрессированию когнитивных нарушений. Механизм развития когнитивных нарушений заключается в нарушении целостности гематоэнцефалического барьера, интенсификации продукции активных форм кислорода в центральной нервной системе, формированию эндотелиальной дисфункции, стимуляции образования β-амилоида — субстрата болезни Альцгеймера и деменции при ней [68]. Особого внимания заслуживают работы о влиянии ПАГ не только на окислительный стресс и воспаление в веществе головного мозга, но и на повышение продукции β-амилоида, ответственного за когнитивные нарушения [69][70].

Причинным фактором очень высоких значений ПАД может быть выраженная ригидность артерий вследствие АГ и увеличения биологического возраста сосудов. ПАД является важным клиническим параметром, обладающим независимым прогностическим значением для пациентов с АГ. Разные классы антигипертензивных препаратов могут быть использованы у пожилых пациентов, однако отмечено, что тиазидоподобные диуретики и блокаторы кальциевых каналов предпочтительны при изолированной систолической АГ и повышении ПАД [71]. Кобалава Ж. Д. (2017) обосновывает показания к применению комбинации амлодипин/индапамид ретард у больных АГ пожилого возраста патофизиологическими особенностями этой формы АГ: снижением секреции ренина с уменьшением количества нефронов и повышением солечувствительности [72]. Следовательно, у больных АГ пожилого возраста преобладает натрий-объёмзависимая низкорениновая форма АГ. Одно из немногих эпидемиологических исследований по сравнению эпидемиологии инсульта и острого ИМ, выполненных в г. Дижоне (Франция), показало, что у пожилых пациентов инсульт является самым частым осложнением АГ. Относительная частота инсульта в сравнении с частотой ИМ у женщин <65 лет составляет 0,88, а у женщин >65 лет — 2,32. Начиная с возраста 65-69 лет и далее, частота инсульта начинает значительно превосходить частоту острого ИМ. Относительная частота у мужчин <55 лет составляет 0,60, у мужчин от 55 до 75 лет — 1,01 и у мужчин >75 лет — 2,01 [73]. Инсульт, без сомнения, — наиболее опасное осложнение у пациентов с АГ старше 65 лет. Доказана связь САД и риска инсульта у больных пожилого возраста [74].

Результаты крупных многоцентровых исследований (SYST-EUR, SHEP, STOP Hypertension 2) подтверждают высокую антигипертензивную эффективность диуретиков и антагонистов кальция у больных пожилого возраста и доказанное влияние на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Диуретик индапамид ретард является не только одним из лучших диуретиков по эффективности и безопасности, но и устраняет солечувствительность и снижает частоту инсульта [75][76]. Особого внимания заслуживают работы о влиянии диуретиков на смертность, в которых показано, что только тиазидоподобные диуретики значимо снижают смертность [77][78]. В единственном исследовании HYVET, выполненном у больных АГ старше 80 лет, показано на фоне лечения индапамидом ретард снижение общей смертности на 21%, числа смертельных и несмертельных инсультов на 30%, смертельной и несмертельной сердечной недостаточности — на 64%, смертельных инсультов — на 39% [75]. В одном из последних обзоров литературы собраны многочисленные доказательства по влиянию амлодипина у больных АГ на основные кардиологические события, подчеркивается, что амлодипин является разумным выбором для пожилых людей из-за его способности контролировать АД и защищать от инсульта и ИМ [79].

С учетом высокой клинической эффективности, безопасности, комбинация тиазидоподобного диуретика и антагониста кальция особенно полезна пожилым пациентам с систолической АГ и повышением ПАД, поскольку оба класса препаратов обеспечивают лучшую защиту сосудов головного мозга, чем другие классы антигипертензивных препаратов [80].

При назначении комбинированной терапии предпочтение часто отдается фиксированным комбинациям, что является одним из лучших способов повышения приверженности лечению. Появление фиксированной комбинации индапамида ретард и амлодипина значительно упростило режим дозирования антигипертензивной терапии у пациентов пожилого возраста. В настоящее время в РФ зарегистрирована фиксированная комбинация амлодипин/индапамид ретард (препарат Арифам, Сервье, Франция), которая имеет собственную доказательную базу по способности снижать повышенное ПАД. Использование фиксированной комбинации амлодипина/индапамида ретард у пациентов с неосложненной неконтролируемой АГ 1-2 степени в РФ показало высокую антигипертензивную эффективность с достижением целевых значений АД у 93% пациентов на фоне 12-нед. терапии, при удовлетворительном профиле безопасности и метаболической нейтральности. Представленная комбинация дополнительно снижала центральное САД, ПАД в аорте, а также СПВ [81]. Подобные результаты были получены в Германии после регистрации комбинации индапамида ретард и амлодипина [82].

Эффективность фиксированной комбинации индапамида ретард 1,5 мг и амлодипина 5 мг в лечении 196 пациентов с АГ оценивалась в многоцентровом открытом проспективном исследовании EFFICIENT (EFfects of a FIxed Combination of Indapamide sustained-release with amlodipine on blood prEssure iN hyperTension) [83]. Исследование подтвердило высокую антигипертензивную эффективность комбинации: через 45 дней терапии среднее САД/ДАД снизилось на 29/16 мм рт.ст., при этом целевого уровня АД достигли 85% всех пациентов.

В РФ фиксированная комбинация индапамида ретард и амлодипина изучена в проспективной наблюдательной программе АРБАЛЕТ, целью которой явилась оценка эффективности и безопасности терапии с использованием фиксированной комбинации амлодипин/индапамид ретард (Арифам) у амбулаторных больных с АГ старше 55 лет в условиях реальной клинической практики. Критерием включения пациентов в исследование было повышение САД и ПАД. В исследование включили >2 тыс. пациентов. Результаты показали снижение САД в среднем 34,4 мм рт.ст., ДАД на 14,3 мм рт.ст., а достижение целевого АД к 3-му месяцу отмечено у 89,81% пациентов по данным клинического и 79,47% по данным амбулаторного АД. Количество пациентов с ПАД <60 мм рт.ст. увеличилось через 3 мес. лечения до 81,97%. Препарат продемонстрировал хорошую переносимость и метаболическую нейтральность, побочные эффекты отмечены всего у 0,59% пациентов [84]. В другом локальном отечественном исследовании при применении фиксированной комбинации амлодипина и индапамида ретард получен сходный антигипертензивный эффект, кроме того, было показано снижение параметров жесткости сосудистой стенки, показателя расчетного сосудистого возраста и улучшение параметров качества жизни пациентов [85].

Полученные данные демонстрируют высокую клиническую эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипин/индапамид ретард у больных АГ пожилого возраста.

Жесткость артерий является одним из критериев ПОМ у больных АГ и определяет наличие высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. С возрастом наблюдается увеличение распространенности АГ и повышение сосудистой жесткости. На жесткость артерий влияют многие факторы риска, в первую очередь, курение. Клиническое значение повышенной жесткости сосудов обусловлено влиянием на САД и особенно на ПАД, поскольку при повышении ПАД значительно возрастает сердечно-сосудистый риск, в первую очередь увеличивается частота инсультов и когнитивных нарушений. Лидирующая роль в лечении АГ у пожилых пациентов и профилактике осложнений принадлежит диуретикам и антагонистам кальция, поскольку эти препараты обладают высокой эффективностью, безопасностью, способностью снижать ПАГ и артериальную жесткость и уменьшать сердечно-сосудистый риск. Фиксированная комбинация амлодипин/индапамид ретард (Арифам, Сервье, Франция) дает новые возможности практическому врачу в коррекции САД и ПАД.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке компании Сервье.