Исследование включало три поколения семьи с генетически детерминированной КМП и было одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Все участники подписали информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. Всем участникам было проведено клиникоинструментальное обследование, включающее в себя электрокардиографическое исследование (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (ХМЭКГ), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). Пробанду была выполнена МРТ сердца по стандартному протоколу с отсроченным внутривенным контрастированием и проведением Т1-, Т2-, ECVкартирования. Молекулярно-генетическое исследование проведено с помощью секвенирования следующего поколения на NextSeq 550 (Illumina, США) с использованием таргетной панели, включающей гены, ассоциированные с разными формами КМП [17]. Биоинформатический анализ и клиническая интерпретация описаны ранее [17]. Валидация выявленного варианта была проведена методом секвенирования по Сенгеру на Applied Biosystem 3500 Genetic Analyzer (Thermo Fisher Scientific, США).

Данные анамнеза, клинического и инструментального обследования

Пробанд — пациентка 43 лет, нормостенического телосложения. Рост 173 см, вес 65 кг. В возрасте 34 лет (2013г), после третьих родов, пациентку начали беспокоить приступообразные боли за грудиной, возникающие без четкой связи с провоцирующими факторами, однако по этому поводу к врачам не обращалась. С 2019г появилась одышка при физической нагрузке. В августе 2020г в связи с развитием интенсивного болевого синдрома за грудиной, сопровождающегося нарастанием одышки и учащенным аритмичным сердцебиением, пациентка была госпитализирована в стационар по месту жительства. На ЭКГ при поступлении — синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 65 уд./мин, частая желудочковая экстрасистолия (ЖЭС). Анализ на высокочувствительный тропонин двукратно отрицательный. При проведении ЭхоКГ была выявлена незначительная дилатация ЛЖ (конечно-диастолический размер 5,3 см, конечно-диастолический объем (КДО) 150 мл), диффузный гипокинез миокарда ЛЖ со снижением фракции выброса (ФВ) до 50%. При ХМЭКГ регистрировалась частая ЖЭС (3,5 тыс./сут.). По данным коронарографии коронарные артерии были интактны. После выписки пациентка наблюдалась кардиологом, проведена экспертная ЭхоКГ, при которой впервые описаны признаки некомпактного миокарда (критерий Jenni [18]). В октябре 2020г была выполнена МРТ сердца с гадолинием — выявлено снижение ФВ ЛЖ до 44%, дилатация полости ЛЖ (КДО 196 мл), повышенная трабекулярность миокарда в области боковой стенки ЛЖ, удовлетворяющая критериям некомпактности (критерий Petersen [19]), при отсроченном контрастировании определялась обширная циркулярная зона субэпикардиального контрастирования миокарда ЛЖ в базальных и средних сегментах. По результатам проведенных исследований был выставлен диагноз "некомпактная КМП", инициирована многокомпонентная терапия СН (валсартан/сакубитрил, эплеренон, метопролола сукцинат), с антиаритмической целью назначен пропафенон 75 мг 2 раза/сут. Также пациентка консультирована хирургом-аритмологом — показаний для имплантации кардиовертера-дефибриллятора (КВД), катетерного лечения нарушений ритма сердца не выявлено. На фоне регулярного приема медикаментозной терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения перебоев в работе сердца и одышки при нагрузке. Весной 2021г после перенесенной новой коронавирусной инфекции пациентка вновь отметила нарастание одышки и возобновление аритмичного сердцебиения. По данным контрольного ХМ-ЭКГ (на фоне приема пропафенона 150 мг/сут.) регистрировалась частая ЖЭС с неустойчивыми пробежками желудочковой тахикардии (ЖТ), атриовентрикулярная блокада I степени, эпизоды удлинения интервала QTc максимально до 520 мс. Амбулаторно была скорректирована терапия: пропафенон отменен, увеличена доза метопролола сукцината и валсартана/сакубитрила. В дальнейшем у пациентки сохранялись прежние жалобы, в связи с чем она была направлена в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (г. Москва) для уточнения диагноза.

При лабораторном обследовании основные показатели были в пределах референсных значений, уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида составил 73 пг/мл. По ЭКГ — синусовый ритм с ЧСС 70 уд./мин, электрическая ось сердца расположена горизонтально, одиночная полиморфная ЖЭС, слабо отрицательные зубцы Т в отведениях V4-6, I, aVL, снижение вольтажа в стандартных отведениях. По данным ХМ-ЭКГ (на фоне приема метопролола сукцината 50 мг/сут.) регистрировался синусовый ритм с ЧСС 54-70-142 уд./мин, преходящая атриовентрикулярная блокада I степени, 1423 ЖЭС, 1 неустойчивая пробежка ЖТ. По ЭхоКГ сохранялись незначительная дилатация ЛЖ (конечный диастолический размер 5,3 см), повышенная трабекулярность ЛЖ и правого желудочка (ПЖ) (критерий Jenni), очаги повышенной эхогенности в межжелудочковой перегородке (МЖП), также было описано локальное аневризматическое выпячивание в области верхушки ПЖ. При повторной МРТ сердца с отсроченным внутривенным контрастированием — картина бивентрикулярной некомпактной КМП (критерии Peterson, Jacquier [20]), увеличение индексированных КДО и конечно-систолического объема ЛЖ со снижением ФВ ЛЖ до 43%, неровность боковой стенки ПЖ без признаков дискинезии/акинезии и аневризматического выпячивания, умеренное расширение выносящего тракта ПЖ; при отсроченном контрастировании выявлялись обширные зоны субэпикардиального контрастирования миокарда МЖП, всех сегментов боковой и нижней стенок (рис. 1). По сравнению с данными МРТ от 2020г протяженность зон контрастирования увеличилась. При проведении Т2-картирования признаков отека миокарда отмечено не было, значение параметра ECV (объем внеклеточного матрикса) было повышено до 38% (соответствует наличию фиброза миокарда).

Пробанду было проведено молекулярно-генетическое исследование. По результатам секвенирования следующего поколения был выявлен гетерозиготный патогенный вариант в гене DSP (hg19::chr6:7577240del, ENST00000379802.3:c.2842del, ENSP00000369129.3:p. Gln948LysfsTer29) [17], который был подтвержден секвенированием по Сенгеру.

Учитывая выявленные желудочковые нарушения ритма сердца, отягощенный семейный анамнез (описан далее), распространенный субэпикардиальный фиброз, не соответствующий выраженности дилатации и дисфункции ЛЖ, патогенный вариант в АКМП-ассоциированном гене (DSP), на основании обновленных Падуанских критериев АКМП от 2020 [21][22] пациентке был выставлен диагноз: "Генетически детерминированная КМП (патогенный вариант в гене DSP): аритмогенная левожелудочковая КМП, некомпактный миокард, бивентрикулярная форма".

В стационаре оптимизирована антиаритмическая терапия (увеличена доза метопролола сукцината до 75 мг/сут.) и терапия хронической СН (инициирован прием дапаглифлозина, продолжен прием сакубитрила/валсартана, эплеренона).

С учетом высокого риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, ассоциированных с патогенным вариантом гена DSP и выраженным фиброзом, с целью первичной профилактики ВСС было принято решение об имплантации КВД в плановом порядке. Также пациентке были даны рекомендации по ограничению физической нагрузки.

Фенотипический каскадный скрининг

В рамках семейного скрининга были обследованы мать и дети пробанда.

Мать пробанда, 63 лет, в возрасте 56 лет (2015г) перенесла эпизод интенсивной загрудинной боли и слабости, однако за медицинской помощью не обратилась. В 2019г в возрасте 60 лет впервые на ЭхоКГ был выявлен диффузный гипокинез миокарда ЛЖ, акинез передней стенки ЛЖ со снижением ФВ ЛЖ до 34%. Данные изменения были расценены как постинфарктный кардиофиброз, инициирована терапия бета-адреноблокаторами и спиронолактоном. Пациентка чувствовала себя удовлетворительно вплоть до весны 2022г, когда, в связи с нарастанием жалоб на одышку при физической нагрузке, отеки нижних конечностей и увеличение живота в объеме, была госпитализирована в стационар по месту жительства. По ЭхоКГ при поступлении описана дилатация всех камер сердца, диффузный гипокинез миокарда ЛЖ со снижением ФВ ЛЖ до 20%, легочная гипертензия, митральная регургитация 2 степени, трикуспидальная регургитация 3 степени, также впервые выявлены признаки некомпактности миокарда. Во время госпитализации у пациентки развился устойчивый пароксизм ЖТ, сопровождавшийся гемодинамической нестабильностью и потерей сознания, в связи с чем экстренно проведена электроимпульсная терапия с восстановлением синусового ритма. По данным ХМ-ЭКГ после кардиоверсии регистрировался синусовый ритм с ЧСС 71-80-101 уд./мин, 2000 ЖЭС, ЖТ не было. Проведена коронарография, по данным которой коронарные артерии без гемодинамически значимых стенозов. Инициирована комплексная терапия СН, с антиаритмической целью назначен амиодарон в комбинации с бисопрололом. В дальнейшем с целью вторичной профилактики ВСС была выполнена имплантация КВД. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в виде компенсации явлений СН, срабатываний КВД зафиксировано не было.

Детям пробанда — старшая дочь 19 лет (профессионально занимается волейболом), младшая дочь 14 лет, сын 11 лет — проведено комплексное кардиологическое обследование (ЭКГ, ЭхоКГ, ХМ-ЭКГ), по результатам которого патологии не выявлено.

Бабушка пробанда по материнской линии скончалась в возрасте 54 лет от острого нарушения мозгового кровообращения.

Дедушка пробанда по материнской линии внезапно скончался в возрасте 52 лет.

Данные молекулярно-генетической диагностики

Родственникам первой степени родства было проведено секвенирование по Сенгеру для определения наличия варианта в гене DSP, выявленного у пробанда. Вариант DSP: p.Gln948LysfsTer29 в гетерозиготном состоянии был выявлен у матери и старшей дочери пробанда.

Десмоплакиновая КМП — новый термин, предложенный для описания особой формы КМП, отличающейся от общепринятых классических фенотипов [8][9]. Фенотипически DSP-ассоциированная КМП является неоднородным заболеванием и может быть отнесена как к АКМП (в доминирующем числе случаев — левожелудочковой форме, реже — правожелудочковой форме), так и к ДКМП, и некомпактной КМП [12-14]. В то же время, несмотря на морфологическую гетерогенность, десмоплакиновая КМП характеризуется рядом специфических черт, которые определяют ее плохой прогноз и, следовательно, клиническую значимость как самостоятельной нозологии.

Основным клиническим проявлением десмоплакиновой КМП являются желудочковые нарушения ритма, такие как частая ЖЭС (>500/сут.), неустойчивые и устойчивые ЖТ (обычно с паттерном блокады правой ножки пучка Гиса), а также фибрилляция желудочков. Предрасположенность к тяжелым аритмиям ранее была описана Smith ED, et al. (2020) у 28% пациентов с вариантами в гене DSP, причем особенно высокая частота встречаемости наблюдалась у пробандов (43%) [8]. Аналогично в исследовании Wang W, et al. (2022) отмечена высокая частота злокачественных желудочковых аритмий (27%), из которых значительная часть была представлена фибрилляцией желудочков/прерванной ВСС (17%) [9].

Другой отличительной чертой десмоплакиновой КМП является распространенный фиброз миокарда ЛЖ, который лежит в основе патологического процесса и предшествует развитию дилатации и дисфункции ЛЖ. Учитывая, что фиброзные изменения обычно ограничиваются внешними слоями сердечной стенки, систолическая функция ЛЖ длительное время значительно не страдает. Этот факт объясняет ограниченность применения ЭхоКГ для выявления субэпикардиального поражения ЛЖ, поскольку нарушения локальной и глобальной сократимости, а также дилатация ЛЖ могут отсутствовать вплоть до поздних стадий заболевания за счет сохранного субэндокардиального и среднего слоев миокарда [20]. Основным методом визуализации при диагностике десмоплакиновой КМП является МРТ с контрастным усилением гадолинием, для которого в отсроченную фазу характерно субэпикардиальное накопление контрастного препарата с формированием линейных и кольцевидных сливных зон, распространяющихся более чем на два сегмента ЛЖ [8][9].

Ещё одной специфической клинической особенностью DSP-ассоциированной КМП является возникновение рецидивирующих эпизодов миокардиального повреждения, характеризующихся болью в груди в сочетании с документально подтвержденным поражением миокарда (повышение уровня маркеров повреждения миокарда при неизмененных коронарных артериях) [15, 16]. По литературным данным у пациентов с десмоплакиновой КМП частота встречаемости таких миокардит-подобных эпизодов варьирует от 14 до 22% [8][9]. В недавнем многоцентровом исследовании проводилось сравнение результатов лечения пациентов с острым миокардитом в зависимости от наличия у них вариантов в десмосомальных генах. У пациентов с верифицированными патогенными вариантами (89% с вариантами в гене DSP) наблюдалась значительно более высокая частота достижения основной конечной точки (смерти, желудочковых аритмий, рецидивирующих эпизодов миокардита и СН), чем у лиц без патогенных вариантов (62,3% против 17,5% в течение 5 лет, р<0,0001) [23][24]. Учитывая эти данные, в настоящее время предполагается, что эпизоды острого воспалительного повреждения миокарда могут играть роль в патогенезе развития фиброза и дисфункции ЛЖ у пациентов с вариантами в гене DSP [9].

Представленное в нашей работе клиническое наблюдение наглядно демонстрирует гетерогенность проявлений десмоплакиновой КМП на разных этапах её развития. Так, у пробанда отмечается смешанный фенотип, характеризующийся высокой аритмогенностью, умеренной систолической дисфункцией и незначительной дилатацией ЛЖ в сочетании с признаками бивентрикулярной некомпактности, что, согласно современной классификации, соответствует левожелудочковой АКМП и некомпактной КМП. В свою очередь, у матери пробанда в настоящий момент наблюдается выраженная дилатация камер сердца со значимым снижением глобальной сократимости ЛЖ и также имеются критерии некомпактного миокарда, что позволяет отнести данный фенотип к категориям ДКМП и некомпактной КМП. Однако как у пробанда, так и у матери пробанда присутствует отличительный признак десмоплакиновой КМП — распространенный субэпикардиальный фиброз миокарда ЛЖ, который лежит в основе развития КМП и выступает в качестве первичного субстрата для желудочковых аритмий. В совокупности это позволяет сделать вывод о том, что описанные фенотипы, наиболее вероятно, являются стадиями одного патологического процесса, а не отдельными формами КМП. Так, на примере описанной семьи можно проследить этапы естественного течения десмоплакиновой КМП: 1) доклиническая стадия — предположительно, стадия старшей дочери пробанда, учитывая наличие подтвержденного патогенного варианта гена DSP и отсутствие структурной и функциональной патологии сердца по данным проведенного обследования; 2) пресимптоматическая/малосимптомная стадия, когда появляются электрические (изменения ЭКГ, ЖЭС, неустойчивые ЖТ), а затем структурные нарушения (дилатация, глобальная и/или локальная дисфункция желудочков) без выраженных специфических проявлений — стадия пробанда; 3) клиническая стадия, которая характеризуется приступами ЖТ, синкопе и ВСС — стадия матери пробанда [25]. Именно наличие бессимптомной стадии диктует необходимость проведения обязательного генетического каскадного скрининга семьи после идентификации заболевания у пробанда, что важно для ранней диагностики и своевременного принятия мер с целью профилактики ВСС.

Учитывая относительно недавнее выделение десмоплакиновой КМП в отдельную нозологическую единицу [8][9], сведения о возможностях таргетной терапии в настоящее время отсутствуют, и лечение ограничивается коррекцией СН, нарушений ритма сердца и профилактикой ВСС. Вопрос о стратификации риска ВСС также остается неоднозначным. Попытка адаптировать уже существующие критерии оценки риска, разработанные для классической правожелудочковой АКМП и ДКМП, показала их недостаточную прогностическую точность в случае десмоплакиновой КМП. Так, например, в исследовании Smith ED, et al. (2020) стандартное пороговое значение ФВ ЛЖ <35% при ДКМП не было чувствительным маркером аритмических событий в когорте пациентов с вариантами в гене DSP, не позволив выявить 52% пациентов с жизнеугрожающими нарушениями ритма [8]. Учитывая выраженность фиброза, лежащего в основе желудочковых аритмий, но затрагивающего преимущественно субэпикардиальные слои миокарда без развития значимой систолической дисфункции, по данным многих авторов следует использовать в качестве дополнительного критерия стратификации риска более высокий уровень ФВ ЛЖ <55% [8][23]. Аналогичным образом, классические факторы риска, учитываемые при правожелудочковой АКМП, такие как снижение сократительной способности ПЖ, инверсия зубца Т на ЭКГ и мужской пол, не были прогностически значимыми в оценке аритмического риска при десмоплакиновой КМП [8][9]. Исходя из предполагаемых патогенетических механизмов, вероятно, наиболее чувствительными маркерами риска могут являться преобладающее поражение ЛЖ, рецидивирующие эпизоды острого повреждения миокарда, обширный фиброз по данным МРТ сердца с контрастированием и наличие частой ЖЭС и неустойчивых ЖТ по данным суточного мониторирования ЭКГ, однако для уточнения факторов риска ВСС и разработки четких критериев имплантации КВД требуются дальнейшие исследования на более крупных когортах пациентов с вариантами в гене DSP. В настоящее время однозначным остается лишь необходимость генотип-специфического подхода, нашедшая отражение и в недавно опубликованных клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению КМП, в которых варианты гена DSP выделены в категорию высокого аритмического риска с такими дополнительными предикторами, как позднее накопление гадолиния при МРТ сердца и ФВ ЛЖ <45% [7]. Как было отмечено ранее, МРТ с мультипараметрическим картированием в настоящее время является "золотым стандартом" неинвазивной характеристики состояния миокарда ЛЖ. Выявление признаков фиброзных изменений миокарда по данным МРТ является неблагоприятным прогностическим фактором развития таких осложнений, как СН и жизнеугрожающие нарушения ритма сердца. Кроме того, учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные о роли воспалительного поражения миокарда у пациентов с десмоплакиновой КМП, на наш взгляд целесообразно в ходе рутинной МРТ сердца проводить нативное Т2-картирование для выявления отека и количественное определение объема внеклеточного матрикса (ECV) для оценки прогноза. В нашем клиническом наблюдении, согласно современной концепции, пробанду была рекомендована имплантация КВД, несмотря на умеренную систолическую дисфункцию ЛЖ.

Также неопределенной при десмоплакиновой КМП остается проблема допустимой физической активности. Ранее в ряде исследований было показано, что интенсивность физических упражнений была напрямую связана с прогрессированием СН и повышением риска возникновения жизнеугрожающих аритмий при "классических" правожелудочковых формах АКМП [26], однако в изучаемых когортах были незначительно представлены пациенты с преобладающим поражением ЛЖ, что не позволяет транслировать полученные результаты на пациентов с вариантами в гене DSP. Согласно данным Smith ED, et al. (2020), напротив, различий в степени систолической дисфункции и аритмической нагрузки между группами с разным уровнем активности получено не было [8], но этих результатов недостаточно для создания рекомендаций относительно объема физических упражнений, и необходимы дальнейшие исследования в этой сфере. В представленном клиническом случае, в связи с выявленным патогенным вариантом в гене DSP, старшей дочери пробанда в настоящее время было рекомендовано проведение МРТ сердца с целью исключения начальных фиброзных изменений миокарда ЛЖ для решения вопроса о необходимости ограничения интенсивных тренировок, учитывая занятия профессиональным спортом.

Десмоплакиновая КМП — уникальная форма КМП, характеризующаяся распространенным фиброзом ЛЖ, жизнеугрожающими желудочковыми аритмиями и эпизодами воспалительного повреждения миокарда. Выделение десмоплакиновой КМП подтверждает, что в перспективе применение генотип-специфического подхода к диагностике и классификации КМП будет способствовать совершенствованию методов стратификации риска и выбора тактики ведения пациентов в эпоху развивающейся персонализированной медицины.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.