Ишемическое повреждение, вызванное инфарктом миокарда (ИМ), активирует сложный процесс заживления, в котором мощная воспалительная реакция и репаративная фаза уравновешивают друг друга. В конце этого процесса некротическая ткань замещается фиброзным рубцом, качество которого зависит от тонкого баланса, возникающего в результате взаимодействия между множеством факторов, участвующих в фиброгенезе. Воспалительная или репаративная дисрегуляция, как с точки зрения избытка, так и дефицита, может сформировать условия для аритмогенного морфологического субстрата [10]. В постинфарктном периоде ЖНР образуются благодаря ремоделированию миокарда на фоне электрической гетерогенности — участки фиброза и некроза чередуются с очагами гибернирующего миокарда и зонами гипертрофированного миокарда. Основным механизмом ВСС в этот период является re-entry и, значительно реже, триггерная активность. Особенности миокардиального коллатерального кровотока обуславливают отсутствие четкой границы между очагами здоровой и поврежденной сердечной мышцы, такая "пестрота" морфологических и метаболических свойств различных зон способствует электрофизиологической нестабильности миокарда и, как следствие, возникновению ЖНР [11].

МФ при ИМ имеет следующие морфологические варианты с различным аритмогенным потенциалом: диффузный, очаговый и интерстициальный. Наиболее аритмически инертным является очаговый фиброз, однако он может стать помехой для движения импульса, что приведет к формированию волны re-entry. Интерстициальный фиброз возникает во внеклеточном пространстве и представляет собой отложение белков внеклеточного матрикса, в то время как диффузный фиброз характеризуется сменой участков с различными электрофизиологическими свойствами — коллагеновые и миокардиальные волокна. Структурные характеристики очагового и диффузного фиброза обусловливают гетерогенность структуры постинфарктного миокарда с неоднородностью электрофизиологических свойств участков поражения, которые, в свою очередь, создают субстрат аритмогенного потенциала [7][12].

Таким образом, субстратом ЖНР в постинфарктном периоде является электрофизиологическая гетерогенность миокарда, обусловленная морфологической неоднородностью миокарда и сочетанием участков с разнообразными электрическими свойствами.

По современным представлениям МФ на сегодняшний день является практически доказанной ведущей причиной развития жизнеугрожающих аритмий, создающей электрофизиологическую основу ЖНР [13][14]. Так, 3% увеличение внеклеточного объема соединительной ткани в миокарде по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) ассоциировано с 50% увеличением риска развития сердечно-сосудистых осложнений. МФ, характеризующийся чрезмерным накоплением белков внеклеточного матрикса, долгое время рассматривался как адаптивный процесс, способствующий заживлению и регенерации тканей [15]. Однако изучение вопроса показало, что МФ играет важную роль в ремоделировании сердца и неблагоприятно влияет на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний [16].

Исследования выявили основные патогенетические механизмы МФ, включающие, в частности, преобладание синтеза коллагена I и III типов над его деградацией, что приводит к аккумуляции избытка фибриновых волокон и повышает жесткость миокарда [8]. Коллаген I типа, на долю которого приходится ~80% коллагена в миокарде, в наибольшей степени увеличивается при МФ. Основными клетками фиброгенеза в миокарде являются фибробласты, появляющиеся в результате эпителиально-мезенхимального перехода в ответ на повреждение [17][18]. При этом семейство факторов роста фибробластов играет в процессе ключевую роль [19]. Доказано, что развитие МФ приводит к снижению эластических свойств миокарда с развитием диастолической дисфункции, ухудшению сократимости с формированием систолической дисфункции, появлению нарушений ритма сердца [20].

Очаговый фиброз, формирующий рубцы, замещающие некротизированные кардиомиоциты (заместительный фиброз), считается необратимым и предотвращает разрыв сердечной мышцы после инфаркта. Такой участок лишен жизнеспособных кардиомиоцитов и обладает наименьшим аритмогенным потенциалом, но в то же время может служить препятствием для проведения импульса по его периметру и, таким образом, приводить к его замедлению, создавая субстрат для re-entry [21]. Другой вариант МФ, интерстициальный фиброз, возникает в интерстициальном и периваскулярном пространстве и напрямую не связан с гибелью кардиомиоцитов (реактивный фиброз), морфологически представляет собой микроскопическое отложение белков внеклеточного матрикса. Интерстициальный фиброз считается обратимым, если назначается раннее целенаправленное лечение [22]. Диффузный фиброз, характеризующийся чередованием миокардиальных волокон с коллагеновыми, типичен для процессов старения и хронических заболеваний сердца [23]. Третий вариант — инфильтративный фиброз, представляет собой прогрессирующее отложение гликосфинголипидов и нерастворимых белков при болезни Андерсона-Фабри и амилоидозе [24].

Структурная неоднородность миокарда при МФ, благодаря сочетанию в ней тканей с разными электрофизиологическими свойствами, способствует электрической гетерогенности. В работе Weissler-Snir A, et al. (2019) установлена взаимосвязь между степенью позднего накопления гадолиния (LGE) и наличием неустойчивых пароксизмов ЖТ, пациенты с более обширным накоплением гадолиния имели более длительные и более частые эпизоды неустойчивой ЖТ. При многофакторном анализе совместно с фракцией выброса левого желудочка и его массой, диаметром левого предсердия, только LGE оставалось единственной переменной, независимо связанной с частотой и продолжительностью эпизодов ЖТ [25]. Другая группа во главе с Guo D (2019) при обследовании 30 больных ИМ выявила, что рубцовая масса в группе пациентов с ЖНР была значительно выше, чем без таковых и являлась фактором риска развития этих аритмических событий по данным регрессионного анализа [26]. Размер рубцовой зоны увеличивал шанс развития ЖНР в 6,27 раз. Показано, что масса гетерогенной зоны является самой сильной независимой переменной, связанной с возникновением устойчивой мономорфной ЖТ у пациентов после ИМ. Так, пороговое значение данного параметра 5,15 грамма выявляло случаи ЖНР с чувствительностью 92,4% и специфичностью 86,9% [27].

Таким образом, количественные и качественные характеристики МФ ответственны за увеличение риска ВСС [16][28]. Поскольку для повышения надежности стратификации риска аритмической смерти активно ведется работа по верификации известных и поиску новых прогностических маркеров ВСС, особое внимание привлекают маркеры фатальных аритмий, которые могут быть обнаружены при использовании неинвазивных методов диагностики.

За последнее десятилетие МРТ стала использоваться не только для оценки объемных и функциональных показателей, и определения жизнеспособности миокарда, но и как технология неинвазивной визуализации МФ, отличающаяся превосходной воспроизводимостью результатов [16]. Для количественной оценки МФ используется МРТ с LGE и применением специальных последовательностей магнитно-резонансных импульсов, фиброз, определяемый с помощью МРТ, показывает хорошую корреляцию с гистологией [17][29]. Так, у пациентов с различными заболеваниями сердца продемонстрирована корреляция между объемной фракцией коллагена и фиброзом, количественно оцененным с помощью МРТ [30]. Совокупные данные продемонстрировали прогностическую ценность наличия глобальной и региональной распространенности LGE для прогнозирования сердечно-сосудистой смертности [31].

Визуализацию с LGE выполняют через 10-20 мин после введения контрастного вещества гадолиния, которое не проникает из внеклеточного пространства через мембрану внутрь клетки. В неповрежденном миокарде кардиомиоциты плотно прилежат друг к другу и занимают большую часть объема ткани (~85%), поэтому распределение молекул гадолиния невелико. Напротив, в условиях хронического повреждения миокарда кардиомиоциты замещаются соединительной тканью, поэтому интерстициальное пространство, куда может проникать гадолиний, расширяется и его концентрация локально возрастает, что отражается на МРТ-изображениях яркими зонами, имеющими отличия при разных формах патологии [32]. Гистологическими исследованиями доказано, что области, показывающие отсроченное контрастирование, соответствуют зонам некроза миоцитов или фиброза миокарда. При этом дифференциально-диагностическим критерием является тип контрастирования в миокарде: субэндокардиальный, интрамиокардиальный, трансмуральный, субэпикардиальный. Типичные паттерны контрастирования существуют при ишемической болезни сердца, неишемических кардиомиопатиях, а также других воспалительных или инфильтративных заболеваниях миокарда (рис. 1). Следовательно, оценка результатов LGE позволяет выявить пациентов группы высокого риска развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, которые являются самой частой причиной ВСС. Вместе с тем низкая чувствительность LGE при выраженных колебаниях частоты сердечных сокращений (ЧСС) — синусовой аритмии и тахикардии, при выявлении интерстициального фиброза, являются двумя основными ограничениями МРТ с контрастированием гадолинием [33].

Новым этапом развития МРТ в оценке фиброзных изменений миокарда явилась количественная оценка фиброза путем определения времени релаксации миокарда с помощью Т1-, Т2-, Т2*-картирования и анализа фракции внеклеточного объема (extracellular volume, ECV). Области повышения сигнала на Т2 картировании связаны с прогрессированием заболевания и неустойчивой ЖТ. Измерение ECV и Т1- и Т2-картирование на сегодняшний день воспроизводимо при многих заболеваний миокарда и используется для прогнозирования и стратификации риска ВСС [34].

Наиболее изученным методом оценки диффузного МФ является оценка времени релаксации Т1, или Т1 картирование. Карта T1 представляет собой двумерное изображение после постобработки, где каждый воксель кодируется отображением времени релаксации T1. Результат выводится в виде цветовой схемы для облегчения визуальной оценки, где интенсивность цвета пикселя отражает значение каждого соответствующего вокселя. Высокое время релаксации T1 регистрируется при диффузном фиброзе, отложении белка и при отеке. Низкое значение времени релаксации T1 отмечается при отложении железа или липидов. Для Т1 картирования применяется последовательность Look-Locker inversion-recovery (MOLLI), которая используется в одной и той же фазе сердечного цикла в течение одной задержки дыхания (рис. 2). Однако у метода MOLLI есть ряд ограничений, обусловленных занижением показателей при высоких значениях T1 (>800 мс) и при тахикардии [35]. На сегодняшний день появились новые последовательности с меньшей зависимостью от ЧСС. Укороченная MOLLI (ShMOLLI) не зависит от ЧСС, ее легче постобрабатывать, она является точной и воспроизводимой в более широком диапазоне значений T1 [36][37]. Последовательность SASHA (Saturation Recovery Single SHot Acquisition) показала хорошую точность и не зависела как от T1, так и от ЧСС [38]. T1 картирование включено в обновленные в 2018г критерии Lake Louise (согласованные рекомендации по миокардиту) для выявления отека и реактивного фиброза на ранних стадиях воспаления, и это может значительно улучшить диагностическую способность МРТ при остром миокардите [39][40].

Следует отметить, что нативный T1 или постконтрастный T1 выявляют изменения как во внутриклеточном, так и во внеклеточном пространстве, в то время как показатель ECV является более конкретным параметром определения пространства, которое занимает внеклеточный матрикс, при условии отсутствия отека или отложения белка. Показатель ECV рассчитывается по формуле, включающей параметры нативного и постконтрастного T1 с коррекцией влияния гематокрита [17].

Более того, ECV относительно стабилен, в отличие от нативного T1, потому что это соотношение компенсирует влияние контрастного усиления и технических факторов. Поэтому показатель ECV считается более чувствительным маркером МФ после исключения отека миокарда (при остром ИМ или миокардите) и увеличения объема внеклеточного пространства (при инфильтративных заболеваниях) (рис. 3) [16][41]. ECV продемонстрировал отличное соответствие с размерами внеклеточного пространства, полученными при гистологических исследованиях. Установлено, что комбинация показателей, полученных при ECV, нативном и постконтрастном T1 картировании, коррелируют со степенью гистологического интерстициального фиброза [41][42]. В целом T1 и ECV картирование позволяют оценить даже небольшое количество фиброза, причем показано, что они лучше других методов коррелируют с результатами биопсии [17]. К тому же ECV картирование имеет отличную воспроизводимость, т.к. МФ измеряется по отношению к общему объему миокарда левого желудочка, что концептуально привлекательно для клиницистов [43].

Следует отметить, что некоторые состояния могут привести к снижению нативного T1 (при чрезмерном отложении липидов или метгемоглобина) и ECV (при гипертрофии миокарда). Ложноотрицательные результаты оценки МФ могут возникать в случаях ИМ с микрососудистой обструкцией или внутримиокардиальным кровоизлиянием, содержащим метгемоглобин, а также в случаях болезни Андерсона-Фабри из-за отложения жира [44].

Таким образом, точная количественная оценка зон МФ при МРТ позволяет судить об электрофизиологической негомогенности миокарда, для прогнозирования развития жизнеопасных нарушений ритма [32]. Мультипараметрическая характеристика миокарда при МРТ с использованием комбинированной оценки LGE, анализа T1 картирования и количественного определения фракции внеклеточного объема (ECV картирование) обладает высоким потенциалом для выявления, оценки и отслеживания МФ при различных заболеваниях [45][46]. В руководстве ESC по ведению пациентов с желудочковыми аритмиями и профилактике ВСС уделено большое внимание методам визуализации, отмечена их роль в выявлении причин и вкладе в оценку риска развития ВСС. Применение МРТ при желудочковых тахиаритмиях имеет класс рекомендаций 2А и должно использоваться, если эхокардиография не выявила у пациента структурные изменения миокарда. Кроме того, оценка МФ должна быть включена в критерии отбора пациентов для установки имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора с целью профилактики ВСС. К тому же отсутствие структурных изменений при МРТ указывает на первичное электрическое заболевание сердца (каналопатии) у пациентов с ЖНР [1].

Важнейшей проблемой современной кардиологии является стратификация клинически значимых аритмических событий и определение риска ВСС. Морфологическая и электрофизиологическая гетерогенность миокарда имеют тесную связь, при этом основную роль в развитии жизнеугрожающих ЖНР играет МФ. Определение взаимосвязи структурных характеристик МФ у больных ИМ с аритмиями и их предикторами является актуальным направлением дальнейших исследований, поскольку нацелено на выявление риска ВСС.

Роль МРТ при заболеваниях, приводящих к ЖНР, состоит в выявлении и дифференциальной диагностике структурных изменений миокарда. Определение ECV при МРТ по сути является биомаркером МФ. Поэтому раннее выявление МФ и относительно адекватная оценка его количественных и качественных характеристик с помощью ECV картирования имеет большой потенциал и обещает стать полезным инструментом в качестве метода прогнозирования у пациентов с сердечной недостаточностью как со сниженной, так и сохраненной фракцией выброса. В рамках этой концепции верификация МФ, оценка его динамики для выявления антифибротической эффективности кардиотропных препаратов представляют несомненную практическую ценность. Поэтому отсроченное контрастирование при МРТ можно считать маркером, помогающим совершенствовать стратификации риска ВСС.

Представленные в обзоре данные позволяют надеяться на то, что МРТ, как неинвазивный метод визуализации и оценки МФ, будет широко использоваться кардиологами и терапевтами как эффективный инструмент для стратификации риска ВСС пациентов с ЖНР.

Отношения и деятельность. Грант РНФ № 23-25-00381 "Разработка концепции патологического и обратного постинфарктного ремоделирования сердца с использованием многофакторного прогнозирования".