Эпидемиологические данные свидетельствуют о росте распространенности СН в России и мире: число пациентов с указанным диагнозом в нашей стране может составлять 12 млн, а глобально превышает 60 млн человек. При этом, несмотря на существенные успехи в разработке и внедрении новых терапевтических подходов, СНнФВ по-прежнему является состоянием, связанным с высокой смертностью (до 50-75% за 5 лет наблюдения) и неблагоприятным прогнозом [10-13].

Упрощенный терапевтический алгоритм, представленный в клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению СН 2021г, подразумевает инициацию четырех классов препаратов после постановки диагноза СНнФВ: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ), бета-адреноблокатор, антагонист минералокортикоидных рецепторов и ингибитор натрий-глюкозного котранспотера 2-го типа (иНГК2) (дапаглифлозин или эмпаглифлозин); а при наличии застоя добавление петлевых диуретиков [9]. К предполагаемым преимуществам одновременной или быстрой (в течение 1 мес.) инициации 4-компонентной терапии относятся раннее наступление клинического эффекта в виде улучшения самочувствия, снижения риска госпитализаций по причине СН и риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также улучшение приверженности к лечению и преодоление терапевтической инертности.

Вместе с тем, даже у пациентов с СН, включенных в РКИ, сохранялся высокий остаточный риск клинических событий, несмотря на терапию в соответствии с рекомендациями и применение современных методов лечения. Так, в исследованиях по изучению дапаглифлозина и эмпаглифлозина у пациентов с СНнФВ в группах активного лечения у 16,3% и 19,4% пациентов, соответственно, получавших терапию, согласно актуальным клиническим рекомендациям, наступала смерть от ССЗ или госпитализация по причине СН1 в течение периода наблюдения (медиана — 18,2 и 16 мес., соответственно) [14][15]. Это свидетельствует о прогрессировании заболевания в виде повторных эпизодов декомпенсации СН, ведущих к сокращению продолжительности жизни [16][17].

Современной концепцией ведения пациентов с СНнФВ, нашедшей отражение в клинических рекомендациях и согласительных документах, является фенотипирование (профилирование) пациентов с целью стратификации по риску развития осложнений и обеспечения индивидуализированного подхода к выбору терапии на каждом этапе заболевания [9][17]. Фенотипирование может проводиться на основании различных характеристик, к которым можно отнести уровень артериального давления (АД), частоту сердечных сокращений, состояние функции почек и электролитного баланса, наличие фибрилляции предсердий и ряда других сопутствующих заболеваний. По мнению ряда авторов, к отдельному фенотипу следует относить пациентов, госпитализированных с декомпенсацией СН [17]. Это связано с тем, что эпизоды декомпенсации СН дополнительно увеличивают риск повторных госпитализаций по причине СН и смерти от ССЗ, который наиболее высок в первые недели и месяцы после выписки из стационара (так называемый уязвимый период). Частота повторных госпитализаций в течение 1 мес. после события, связанного с декомпенсацией СН, может достигать 56%, а доля умерших пациентов в течение 1 года — 25,1% [18][19], что указывает на необходимость оптимизации болезнь-модифицирующей терапии после перехода на пероральный прием диуретиков во время госпитализации и в первые недели после нее [9][20].

В связи с тем, что пациенты с СНнФВ, нуждаются в дополнительном усилении терапии для улучшения прогноза, особенно, в уязвимый период течения болезни после эпизода декомпенсации СН и стабилизации состояния, продолжается поиск механизмов прогрессирования заболевания, которые могут быть мишенью для медикаментозного воздействия, независимо от блокады нейрогуморальных патогенетических процессов [20]. В качестве такой потенциальной терапевтической мишени может выступать рГЦ, являющаяся центральным звеном сигнального пути "оксид азота (NO) — рГЦ — циклический гуанозинмонофосфат", в норме поддерживающего физиологические функции сердечно-сосудистой системы. При СНнФВ угнетение активности рГЦ на фоне оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и снижения продукции NO может быть ассоциировано с миокардиальными и сосудистыми нарушениями, ведущими к развитию декомпенсации [21-23]. Верицигуат напрямую стимулирует рГЦ и одновременно увеличивает ее чувствительность к эндогенному NO, что приводит к повышению концентрации внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата, в итоге потенциально способствуя снижению миокардиальной и сосудистой жесткости, вазодилатации, уменьшению явлений гипертрофии, воспаления и фиброза в сердечной мышце [21-23]. Представленный механизм действия позволяет предположить благоприятные эффекты верицигуата при СНнФВ и является патогенетическим обоснованием его изучения в рамках клинических исследований.

В международном рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании III фазы VICTORIA эффекты терапии верицигуатом оценивались среди пациентов ≥18 лет (n=5050) с симптоматической (II-IV функциональный класс) хронической СН и ФВ ЛЖ <45%, госпитализированных по причине СН в предшествующие 6 мес. или амбулаторно получавших внутривенную диуретическую терапию в связи с СН в предшествующие 3 мес. Дизайн исследования VICTORIA представлен на рис. 1.

В исследовании VICTORIA эпизод декомпенсации СН определялся как нарастание симптомов и признаков СН, требовавшее госпитализации и/или внутривенного введения диуретических препаратов амбулаторно [1]. Это обусловлено тем, что за рубежом получила распространение практика коротких периодов внутривенного введения диуретиков без госпитализации при ухудшении течения заболевания. В недавних согласительных документах была предложена и более широкая трактовка эпизода декомпенсации с включением пациентов, которым необходимо увеличение дозы пероральных диуретиков, что приводит к некоторым противоречиям в используемых определениях [17].

В России же декомпенсацией СН традиционно считается быстрое нарастание тяжести клинических проявлений (одышки, выраженности артериальной гипоксемии, возникновение артериальной гипотонии), ставшее причиной срочного обращения за медицинской помощью и экстренной госпитализации [13]. Вместе с тем на решение о госпитализации пациента с СН может влиять ряд как клинических (возраст, сопутствующая патология, тяжесть состояния, наличие шока и дыхательной недостаточности, степень гиперволемии), так и не клинических факторов (региональная инфраструктура амбулаторной и стационарной помощи, предпочтения пациентов и конкретная жизненная ситуация). При этом в части случаев пациенты могут быть госпитализированы в отсутствие явлений декомпенсации.

Исходя из вышеперечисленного, в качестве надежного и четкого критерия декомпенсации СН мы рекомендуем рассматривать сочетание потребности в госпитализации и необходимости внутривенной диуретической терапии.

Инициация терапии верицигуатом или плацебо проводилась в амбулаторных или стационарных условиях после стабилизации состояния пациентов, определявшейся как уровень систолического АД (САД) ≥100 мм рт.ст. и отсутствие внутривенной терапии в течение ≥24 ч. Стартовая доза верицигуата/плацебо составляла 2,5 мг, при условии переносимости под контролем АД ее повышали сначала до 5 мг, а затем до 10 мг (рис. 1).

Основными критериями исключения были: потребность в приеме нитратов длительного действия, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа или риоцигуата; ожидание трансплантации сердца, длительная внутривенная терапия инотропными средствами, имплантация (планируемая или в анамнезе) вспомогательного устройства кровообращения; расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <15 мл/мин/1,73 м2 или постоянный гемодиализ; тяжелое заболевание легких, требующее длительной кислородотерапии, или интерстициальное заболевание легких; тяжелая печеночная недостаточность (например, при наличии печеночной энцефалопатии); корректируемые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы. Прямое сравнение исследования VICTORIA с другими крупными РКИ при СНнФВ невозможно в связи с особенностями дизайна (недавний эпизод декомпенсации как обязательный критерий включения), которые позволили изучить эффекты применения верицигуата у пациентов высокого риска, наиболее нуждающихся в усилении терапии. Исходные характеристики подтверждают высокий риск неблагоприятных исходов у включенных пациентов: медиана N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) при скрининге была равна 2816 пг/мл, 84% больных были госпитализированы по причине СН в предшествующие 6 мес., и 41% участников имели III-IV функциональный класс СН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA). Нарушения функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м2) имелись более чем у половины (53%) пациентов.

Терапия верицигуатом в целевой дозе 10 мг 1 раз/сут. приводила к статистически значимому снижению риска госпитализации по причине СН или смерти от ССЗ у пациентов с симптоматической хронической СН (ФВ ЛЖ <45%), перенесших недавний эпизод декомпенсации СН, в сравнении с плацебо при добавлении к стандартной терапии СНнФВ: частота событий комбинированной первичной конечной точки в группе верицигуата составляла 33,6 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 37,8 случаев на 100 пациенто-лет в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0,90; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,82-0,98; p=0,02) при медиане продолжительности периода наблюдения 10,8 мес. (рис. 2). Исходя из представленных результатов, абсолютное снижение риска у пациентов, получавших верицигуат, составило 4,2 события на 100 пациенто-лет по сравнению с плацебо. На основании этого показателя можно рассчитать количество пациентов, которые должны получать верицигуат в течение 1 года для предотвращения события первичной конечной точки (number needed to treat, NNT), — оно составляет примерно 24 пациента.

Верицигуат в исследовании VICTORIA характеризовался благоприятным профилем безопасности. Примерно через 1 год большинство (90,3%) пациентов достигли целевой дозы исследуемого препарата (89,2% в группе верицигуата и 91,4% в группе плацебо). Частота нежелательных явлений (НЯ) (80,5% vs 81,0%) и серьезных НЯ (32,8% vs 34,8%), а также их профиль были сходными в группах верицигуата и плацебо. Также не отмечалось статистически значимых различий между пациентами, получавшими верицигуат и плацебо, по частоте НЯ особого интереса, к которым относились симптоматическая артериальная гипотония (9,1% vs 7,9%) и синкопальные состояния (4,0% vs 3,5%).

Результаты опубликованных субанализов исследования VICTORIA позволяют подробно охарактеризовать эффекты терапии верицигуатом в различных группах пациентов и ответить на практические вопросы по его применению.

Риск смерти от ССЗ или госпитализации по причине СН в исследовании VICTORIA вне зависимости от возраста и факторов риска был наибольшим у пациентов ближе к моменту индексной госпитализации по поводу СН, т.е. рандомизированных в стационаре и в первые 3 мес. после выписки из него (67% всей популяции). Однако верицигуат снижал частоту наступления первичной конечной точки в исследовании VICTORIA вне зависимости от индексного события (госпитализация или амбулаторное введение диуретиков) и его давности (госпитализация в предшествующие 3 мес. vs 3-6 мес. назад), р для взаимодействия =0,43. Профиль безопасности верицигуата по серьезным НЯ и НЯ особого интереса также был сопоставим с плацебо у пациентов с разными индексными событиями и временем между рандомизацией и госпитализацией [2].

При отсутствии формальных ограничений по месту инициации терапии верицигуатом на основании данных исследования VICTORIA следует отдать предпочтение стационарному этапу ввиду необходимости как можно более раннего усиления терапии и снижения риска повторных эпизодов декомпенсации, а также с целью обеспечения преемственности оказания медицинской помощи и повышения приверженности к терапии. При условии стабилизации состояния пациента верицигуат может быть назначен как перед выпиской из стационара (включая дневной стационар), так и в поликлинике после неё.

Эффективность верицигуата в отношении первичной конечной точки (р для взаимодействия =0,45), смерти от ССЗ (р для взаимодействия =0,18) и госпитализаций по причине СН (р для взаимодействия =0,44) статистически значимо не различалась между пациентами с фибрилляцией предсердий и без нее [3]. Аналогичное утверждение справедливо и в отношении ишемической болезни сердца (перенесенного инфаркта миокарда, чрескожного коронарного вмешательства или коронарного шунтирования): ОР наступления первичной конечной точки на фоне терапии верицигуатом по сравнению с плацебо у пациентов с таким анамнезом составило 0,92 (95% ДИ: 0,82-1,03) vs 0,85 (95% ДИ: 0,74-0,98), р для взаимодействия =0,78 [4].

В целом в исследовании VICTORIA частота симптоматической артериальной гипотонии или синкопе была невысокой (23 случая на 100 пациенто-лет) и сопоставимой в группах лечения, включая заранее предопределенные подгруппы. Этапный анализ показал, что верицигуат не увеличивал вероятность развития указанных НЯ после окончания титрования препарата: ОР 1,13 (95% ДИ: 0,93-1,37), р=0,22. При этом динамика САД в группе верицигуата была сопоставимой с плацебо даже среди пациентов со склонностью к артериальной гипотонии: в возрасте >75 лет (n=1395), с исходным уровнем САД <110 мм рт.ст. (n=1344) и исходно принимавших АРНИ (n=730). Кроме того, профиль эффективности верицигуата в отношении первичной комбинированной конечной точки не зависел от исходного уровня САД (р для взаимодействия =0,32) [5].

Профиль эффективности верицигуата по первичной конечной точке сохранялся в большинстве подгрупп, выделенных в зависимости от приема других классов болезнь-модифицирующих препаратов (ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и бета-адреноблокаторы) и степени приверженности к ним, т.е. у пациентов, получавших <50% и ≥50% целевых доз с учетом показаний, противопоказаний и переносимости2. Результаты исследования VICTORIA были также однородными вне зависимости от исходного приема АРНИ: среди пациентов, получавших валсартан/сакубитрил, ОР наступления событий первичной комбинированной конечной точки составил 0,88 (95% ДИ: 0,70-1,11) в группе верицигуата по сравнению с плацебо, а при отсутствии приема АРНИ 0,90 (95% ДИ: 0,81-0,99), значение p для взаимодействия =0,8971. Частота артериальной гипотонии и гиперкалиемии в целом была выше у пациентов, получавших валсартан/сакубитрил, однако добавление верицигуата к терапии АРНИ, как и к другой стандартной терапии, не приводило к статистически значимому увеличению риска наступления НЯ3. Таким образом, большинство пациентов в исследовании VICTORIA получали стандартную терапию в соответствии с действовавшими клиническими рекомендациями, включая значительную долю пациентов (14,9%) на терапии АРНИ, при этом значимых различий эффектов верицигуата в зависимости от применения других классов препаратов не наблюдалось.

С учетом повышения риска повторных событий и смерти уже после первого эпизода декомпенсации СНнФВ целесообразно как оптимизировать базовую терапию, так и рассмотреть добавление верицигуата, изучение которого подразумевало инициацию в т.н. уязвимый период (первые 6 мес. после выписки из стационара), чтобы максимально отсрочить повторную декомпенсацию и прогрессирование заболевания. Поскольку эпизод декомпенсации приводит к значительному ухудшению прогноза пациентов с СН, такое событие следует рассматривать как повод к применению дополнительного класса препаратов.

На момент проведения исследования VICTORIA иНГК2 не были зарегистрированы для лечения пациентов с СНнФВ, поэтому данные о применении комбинации верицигуата и глифлозинов в рамках РКИ отсутствуют. Имеются теоретические предпосылки для синергии положительных эффектов указанных препаратов — прежде всего, это независимый механизм действия верицигуата, его вклад в улучшение прогноза и благоприятный профиль безопасности, характерный также и для иНГК2. Следовательно, ожидание результатов исследования4, потенциально способного подтвердить благоприятное действие стимулятора рГЦ на фоне одновременного применения иНГК2, не должно стать препятствием для внедрения верицигуата в практику.

При первичном анализе результатов был обнаружен более выраженный терапевтический эффект верицигуата в трех нижних квартилях значений NT-proBNP при рандомизации (≤5314 пг/мл) в отношении как первичной комбинированной конечной точки, так и ее компонентов (р для взаимодействия от 0,001 до 0,05). Для изучения ассоциации эффекта лечения в отношении событий первичной конечной точки и уровня NT-proBNP при рандомизации (в качестве непрерывной переменной) был проведен дополнительный ретроспективный субанализ, показавший снижение риска неблагоприятных исходов у пациентов с концентрацией NT-proBNP ≤8000 пг/мл, которые составляли 86% популяции исследования VICTORIA. ОР наступления событий первичной конечной точки у этих больных составлял 0,85 (95% ДИ: 0,76-0,95), что сопровождалось абсолютным снижением риска на 5,4% в год, также снижались частота смерти от ССЗ (ОР 0,84; 95% ДИ: 0,71-0,99) и первой госпитализации по причине СН (ОР 0,84; 95% ДИ: 0,75-0,95) [6]. При этом уровень NT-proBNP на фоне терапии верицигуатом снижался по сравнению с исходными значениями в большей степени, чем в группе плацебо (р от <0,001 до 0,006 через 16-48 нед.)5.

Значения NT-proBNP >8000 пг/мл у 14% пациентов, включенных в исследование VICTORIA, могли свидетельствовать о тяжести СН, ее переходе в далеко зашедшую (терминальную) стадию или отсутствии компенсации заболевания. При этом концентрация данного показателя была в целом выше, чем в основных исследованиях АРНИ и иНГК2, в т.ч. по критериям включения (≥1000 пг/мл при синусовом ритме). Учитывая изменчивость NT-proBNP в динамике и его снижение на фоне терапии верицигуатом и относительно низкую ценность анализа подгрупп в РКИ, возможно начинать терапию верицигуатом в т.ч. у пациентов, которым не проводилось измерение NT-proBNP, ориентируясь на клинический статус пациентов.

В исследование VICTORIA было включено 1070 (21,2%) пациентов, страдавших анемией. При этом в ходе исследования в группе верицигуата было зарегистрировано больше НЯ анемии, чем в группе плацебо (7,6% vs 5,7%). Эффект терапии верицигуатом в отношении первичной конечной точки был однороден вне зависимости от значений гемоглобина при рандомизации и в динамике при повторных измерениях. Средние различия между группами верицигуата и плацебо по уровню гемоглобина не превышали 3 г/л в течение всего периода наблюдения и были клинически незначимыми. К тому же, после 16-й нед. лечения дальнейшего снижения гемоглобина у пациентов, получавших верицигуат, не отмечалось [7].

Профиль эффективности верицигуата был однородным в различных категориях рСКФ (≤30, от >30 до ≤60 и >60 мл/мин/1,73 м2; p для взаимодействия в отношении первичной конечной точки 0,48). В течение 48 нед. лечения отмечалась сходная динамика значений рСКФ и сывороточного креатинина в группах верицигуата и плацебо, статистически значимые различия отсутствовали (p=0,50 и p=0,18, соответственно). Количество НЯ было выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек, однако частота НЯ в исследовании VICTORIA была сопоставима в исследуемых группах верицигуата и плацебо, в т.ч. у пациентов с нарушением функции почек. Влияние верицигуата на сывороточную концентрацию калия статистически значимо не отличалось от плацебо (р=0,68) [8].

Инициация, титрование и дальнейшая терапия верицигуатом не требуют дополнительных к рутинно выполняемым обследованиям (в т.ч. лабораторным) у пациентов с СНнФВ согласно действующим клиническим рекомендациям. Это положение поддерживают данные об отсутствии статистически значимого снижения АД по сравнению с плацебо, успешного титрования дозы в исследовании VICTORIA и отсутствие известных межлекарственных взаимодействий. Как упомянуто выше, эффекты верицигуата не различались в зависимости от наличия ряда сопутствующих заболеваний.

После регистрации верицигуата в России следует включить его в клинические рекомендации для применения у пациентов с СН и ФВ ЛЖ <45%, перенесших эпизод декомпенсации, в дополнение к стандартной терапии. Эта формулировка основана на представленных положительных результатах по первичной "жесткой" конечной точке, в которую входили госпитализация по причине СН и смерть от ССЗ, полученных в исследовании VICTORIA, выполненном по всем стандартам проведения многоцентровых клинических испытаний III фазы, и благоприятном профиле безопасности верицигуата.

Эксперты, обсудив результаты исследования VICTORIA, пришли к следующему заключению:

After discussing the results of the VICTORIA study, the experts came to the following conclusion:

Отношения и деятельность. Статья опубликована при поддержке АО "Байер". Текст резолюции подготовлен при участии медицинского советника АО "Байер" П. В. Лазарева.

1. В исследовании DAPA-HF в состав комбинированной первичной конечной точки входили смерть от ССЗ и ухудшение течения СН (госпитализация или неотложный визит в связи с СН). 2. Ezekowitz JA, McMullan CJ, Westerhout CM, et al. Effect of Vericiguat in VICTORIA According to Guideline-Directed Medical Therapy. Доклад на конгрессе HFSA 2020. Доступно: https://thecvc.ca/wp-content/uploads/2017/01/SOC-in-VICTORIA-HFSA-v5-FINAL-LBT-Ezekowitz-2020-10-05.pdf (по состоянию на 8 июня 2022г). 3. Senni M, Alemayehu W, Sim D, et al. Efficacy and safety of vericiguat in patients with HFrEF treated with sacubitril/valsartan: results from the VICTORIA trial. Доклад на конгрессе ESC 2021. Доступно: https://esc365.escardio.org/presentation/235048 (по состоянию на 8 июня 2022г). 4. A Study of Vericiguat (MK-1242) in Participants With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (HFrEF) (MK-1242-035) (VICTOR). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05093933 (по состоянию на 2 августа 2022г). 5. Ezekowitz JA, Zheng Y, Lund LH, et al. Change in NT-proBNP and Clinical Outcomes in the Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (VICTORIA). Доклад на конгрессе HFSA 2020. Доступно: https://thecvc.ca/wp-content/uploads/2017/01/VICTORIA-Serial-NT-proBNP-for-HFA.pdf (по состоянию на 8 июня 2022г).