Целью обзора является предоставление информации об основных способах терапевтической гипотермии (ТГ), используемых в настоящее время в клинической практике, основных механизмах кардиопротекции под влиянием гипотермии при инфаркте миокарда (ИМ), обнаруженных в эксперименте, и более подробно проведен анализ клинических исследований ТГ у больных с острым ИМ. Информация об этих клинических исследованиях получена из базы данных PubMed с ключевыми словами myocardial infarction and therapeutic hypothermia без ограничения по датам. Критерием исключения служили состояние после остановки кровообращения и уже развившийся кардиогенный шок. Обнаружена информация об 11 исследованиях, удовлетворяющих этим требованиям. При поиске русскоязычной информации по этой теме в базе данных elibrary.ru с ключевыми словами "инфаркт миокарда и терапевтическая гипотермия" публикаций не обнаружено.

В 2002г впервые были опубликованы данные двух исследований по клинической пользе ТГ на основе доказательной медицины: было показано улучшение неврологической симптоматики после остановки сердца [1][2]. Результаты этих исследований послужили основанием для соответствующих регуляторных документов в реаниматологии [3]. В первых исследованиях использовалось охлаждение поверхности тела с помощью теплообменных одеял, в которых циркулировал холодный воздух [1], и обкладывание тела пациента пакетами со льдом [2]. В настоящее время для ТГ всего тела используются теплообменные одеяла с циркулирующей водой, а также разработаны устройства для внутрисосудистого (в/с) охлаждения тела, которые представляют собой баллоны на катетере, которые вводятся через бедренную в нижнюю полую вену. В этом катетере/баллоне циркулирует холодный раствор, который через мембрану охлаждает протекающую по вене кровь и таким образом снижает температуру всего тела. Поверхностная ТГ до настоящего времени остается "золотым стандартом" этой технологии. Более того, она совершенствуется, появляются новые опции, в частности шлемы для охлаждения головы. В/с ТГ более технологичная, но из-за инвазивности сопровождается риском соответствующих осложнений, в частности, тромбоза бедренной вены. В обеих технологиях изменением температуры охлаждающего раствора можно регулировать температуру тела. Эти способы ТГ в настоящее время уже традиционно используются для купирования гипертермии при ее центральной этиологии, в частности, при травмах головного мозга и острого нарушения внутримозгового кровообращения, а также рекомендованы после остановки сердца.

Проведен целый ряд экспериментальных работ по изучению ТГ при ИМ. В них было показано, что ТГ, начатая до коронарной реперфузии, уменьшает размер формирующегося некроза миокарда и ограничивает площадь no-reflow [4-9]. ТГ проявляет кардиопротективный эффект в виде более сохранной функции левого желудочка, при этом в зоне риска снижается уровень цитокинов воспаления: моноцитарного хемотаксического протеина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α, а также повышается экспрессия гена синтетазы оксида азота, и изменяется экспрессия генов, регулирующих матриксные металлопротеиназы, связанные с ремоделированием миокарда [10]. ТГ снижает метаболизм и потребление глюкозы в миокарде, сохраняет уровень аденозинтрифосфата, а также целостность клеточных мембран [11]. ТГ частично предотвращает кальциевую перегрузку миоцитов, снижает их гибель, сохраняет целостность и количество митохондрий [12]. Если начинать ТГ до начала ишемии миокарда, можно вообще предотвратить развитие ИМ, если ее начинать во время ишемии, до коронарной реперфузии, размер ИМ можно уменьшить до 80%, но если ее начинать после коронарной реперфузии, то размер ИМ не уменьшается [13][14].

В таблице 1 представлены основные результаты 11 обнаруженных клинических исследований по влиянию ТГ на размер ИМ в хронологическом порядке. Для снижения всей температуры тела использовались различные методы: естественная умеренная гипотермия в 35º C [15], наружное охлаждение тела в сочетании с в/с охлаждением [16], охлаждение путем перитонеального лаважа охлажденным физраствором [17], и в/с охлаждение [18-20], а также сочетание в/в инфузии охлажденного физ. р-ра с в/с охлаждением [21]. В этих исследованиях целевая температура была 33-35º C, но была достигнута не у всех больных. Ни в одном из этих исследований не было значимого уменьшения размеров формирующегося некроза миокарда. Такое отличие от результатов экспериментальных работ обусловлено, вероятно, тем, что у пациентов достигалась более умеренная гипотермия, чем в экспериментах, а также более длительным периодом времени достижения даже этой умеренной гипотермии [22]. Это подтверждается тем, что только Götberg M, et al. в 2010г показали уменьшение размера ИМ при более быстром достижении целевой температуры <35º C с помощью быстрой в/в инфузии холодного физ. р-ра 4º C в объеме 1-2 л в сочетании с в/с аппаратным охлаждением [23]. Но даже такое охлаждение потребовало задержки коронарной реперфузии. Учитывая, что коронарная реперфузия при ИМ является неотложным мероприятием, ТГ должна быть достигнута очень быстро, чтобы проявилась ее потенциальная польза. Кроме этого, общее охлаждение организма ведет к дрожанию, которое является дополнительной причиной катехолемии и требует соответствующей медикаментозной профилактики или купирования. Более того, если общее охлаждение организма после остановки сердца патофизиологически оправданно, т.к. постреанимационная болезнь проявляется нарушениями во многих/всех органах и тканях, то при ИМ такого охлаждения, вероятно, не требуется, учитывая, что процесс протекает локально, в миокарде. Поэтому необходимы другие методы ТГ, более эффективные и безопасные в условиях ИМ.

С этой целью предложена локальная ТГ в виде внутрикоронарной (в/к) инфузии в инфаркт-связанную коронарную артерию холодного физ. р-ра. Еще в 2005г в эксперименте на свиньях была выполнена перевязка левой передней нисходящей артерии (ПНА) с последующей в/к инфузией раствора Рингера (при комнатной температуре и при 15º C со скоростью 20-35 мл/мин в течение 3 мин) через центральный просвет специально разработанного баллонного катетера во время реперфузии. Постоянно регистрировались внутримиокардиальные температуры с помощью термопар в ишемизированной зоне (территория ПНА) и неишемизированной зоне (территория огибающей артерии), а также системная температура и гемодинамика. Показано, что во время в/к инфузии при обеих исследованных температурах нарушения гемодинамики или аритмии не наблюдалось. Была выявлена хорошая корреляция между в/к температурой дистального отдела ПНА и одновременно измеренной интрамиокардиальной температурой в этой области, поэтому регистрация температуры в дистальных отделах инфаркт-связанной коронарной артерии может быть использована клинически для косвенного определения интрамиокардиальной температуры в соответствующей области. Изменений температуры в неишемизированной зоне миокарда или системной температуры не обнаружено. У животных было достигнуто снижение температуры миокарда в среднем на 6-8º C, потенциально целевой температурный диапазон для ТГ. Был сделан вывод о возможности быстро и безопасно достичь регионарной гипотермии миокарда путем в/к инфузии охлажденного раствора [24].

Затем в 2007г во втором экспериментальном исследовании также на свиньях с моделированием ИМ было показано, что в/к введение физ. р-ра температурой 4º C со скоростью 8 мл/мин с началом инфузии за 30 мин до коронарной реперфузии привело к уменьшению размера некроза миокарда и по данным уровня кардиомаркеров, и по данным патоморфологического исследования, а также к снижению частоты желудочковых и наджелудочковых нарушений сердечного ритма и уровня простагландина F2-альфа как маркера оксидативного стресса [25].

Как продолжение этих экспериментальных данных в 2017г Otterspoor LC, et al. опубликовали результаты клинического исследования SINTAMI по безопасности в/к ТГ на 10 пациентах с ИМ [26]. Физ. р-р комнатной температуры вводился в инфаркт-связанную коронарную артерию в период ишемии в течение 10 мин через надутый баллон (фаза окклюзии). Температурный электрод с датчиком на конце в дистальной части коронарной артерии позволял титровать скорость инфузии для достижения желаемой коронарной температуры (на 6º C ниже температуры тела). Целевая коронарная температура была достигнута в среднем в течение 27 сек. Затем, после сдувания баллона и коронарной реперфузии, продолжалась инфузия раствора, но уже с температурой 4º C в течение 10 мин. Такое снижение температуры инфузируемого физ. р-ра было сделано для компенсации перемешивания его с восстановленным потоком крови и сохранения гипотермии в инфузируемой области. Обнаружено, что такая ТГ при передних ИМ оказалась безопасной, а при нижних ИМ у двух пациентов наблюдалось кратковременное нарушение проводимости.

В 2018г Wang YS, et al. опубликовали работу по исследованию 60 больных с ИМ, которые были рандомизированы на в/к ТГ (n=30) и контрольную группу (n=30). В основной группе в фазу окклюзии физ. р-р температурой 4º C вводили в/к со скоростью от 2,5 до 5 мл/мин в течение 5 мин при достижении температуры в дистальном отделе на 6º C ниже температуры тела. Среднее время до достижения целевой температуры составило 31±8 сек. После дефляции баллона и коронарной реперфузии в/к инфузию физ. р-ра с такой же температурой продолжали в течение 15 мин. Во время проведения в/к ТГ ни аритмий, ни гемодинамической нестабильности не зафиксировано. Обнаружено значительное снижение уровня тропонина T в группе ТГ через 6 ч и 12 ч после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида через 24 ч по сравнению с группой контроля. По данным магнитно-резонансной томографии сердца, выполненной на 7 сут. заболевания, размер некроза миокарда в основной группе оказался меньше, чем в контрольной, особенно у пациентов с передним ИМ: 23,89±7,71 г/м2 vs 29,08±10,69 г/м2 (Р=0,035). Также обнаружена тенденция к увеличению фракции выброса левого желудочка в группе ТГ: 53,81±5,07% vs 50,55±7,92% (р=0,079). Частота клинических конечных точек не имела статистической разницы между двумя группами при 30-дневном наблюдении. Авторы сделали вывод, что в/к ТГ может быть полезна у этих больных ИМ как дополнение к ЧКВ [27]. В настоящее время продолжается исследование EURO-ICE (European Intracoronary Cooling Evaluation in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction), в которое планируется включить 200 больных с передним ИМ, рандомизируя их на в/к ТГ и контрольную группу [28]. В основной группе в фазу окклюзии через раздутый баллон в 4 атм катетер проводят за место окклюзии и выполняют инфузию физ. р-ра комнатной температуры (≈22º C) в течение 7-10 мин. Под контролем датчика в дистальной части артерии целевая в/к температура — на 6-8º C ниже температуры тела. Перед самым моментом сдувания баллона и восстановления перфузии переходят на физ. р-р с температурой 4º C и продолжают эту инфузию в фазу реперфузии еще 10 мин. В 2021г опубликованы результаты анализа первых 50 больных в основной группе [29]. Показано, что целевая в/к температура была достигнута в течение 104 сек. Продолжительность фазы окклюзии составила 8 мин. Средняя в/к температура во время этой фазы составила -6,47º C по сравнению с исходным уровнем, а системная температура снизилась на -0,2º C. Общий объем введенного физ. р-ра при комнатной температуре составлял 162,5 мл со скоростью 20 мл/мин. Во время фазы окклюзии не наблюдалось никаких изменений в частоте сердечных сокращений. По сравнению с исходным уровнем среднее артериальное давление увеличилось во время фазы окклюзии с 83 мм рт.ст. (71-95 мм рт.ст.) до 92 мм рт.ст. (76-110 мм рт.ст.) (Р<0,001). Госпитальной летальности не было. Различий по клиническим событиям между группами не обнаружено. Авторы делают вывод, что используемая технология ТГ безопасна и исследование может быть продолжено.

Статья подготовлена в рамках выполнения государственного задания по поисковым научным исследованиям "Новые технологии диагностики и медикаментозного, регенеративного и инвазивного лечения болезней системы кровообращения"