Поиск осуществлялся в электронных библиотеках eLibrary, PubMed и Google Scholar. Глубина поиска была ограничена 2013-2023гг и включала в себя следующие запросы на русском и английском языках соответственно: "антикоагулянтная терапия при ТП", "антикоагулянты при ТП", "варфарин при ТП", "апиксабан при ТП", "дабигатран этексилат при ТП", "ривароксабан при ТП", "гепарин натрия/гепарины при ТП". Анализировались все работы, в которых данные словосочетания встречались в названии публикации, в аннотации, в ключевых словах и в полном тексте публикации. Большинство из анализируемых работ являлись описаниями клинических случаев, посвященных антифосфолипидному синдрому, синдрому Снеддона, новой коронавирусной инфекции, ТП при лейкозах, гепарин-индуцированной ТП (ГИТ), этилендиаминтетрауксусной (ЭДТА) псевдоТП, а также работами, сообщающими о назначении антикоагулянтов у пациентов при уровне Tr, не соответствующем современному определению ТП (Tr <180×109/л с исключением пациентов с уровнем Tr <150-100×109/л). Впоследствии технически из поискового запроса эти работы были исключены. Работы, подходящие по содержанию, были включены в обзор и процитированы ниже.

Несмотря на то, что настоящий текст посвящён применению антикоагулянтов при сердечно-сосудистых заболеваниях в сочетании с ТП, авторы считают обоснованным внести в данную работу понятия об ЭДТА-псевдоТП и ГИТ, а тактику ведения при последней разобрать подробно.

Среди пациентов, нуждающихся в назначении антикоагулянтов, ТП встречается нередко. В исследовании Benjamin Steinberg, et al. из 86671 пациента с фибрилляцией предсердий (ФП) у 3% пациентов наблюдалась ТП [4]. В исследовании Sinkovič A, et al. из 371 пациента с острым коронарным синдромом (ОКС) у 21,3% была выявлена ТП (Tr <140×109/л) или падение уровня Tr >50% от исходного уровня [5], а в исследовании Yadav M, et al. среди 10603 пациентов с ОКС, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), у 5,7% уровень Tr составил <150×109/л (пациенты с уровнем Tr <100×109/л были исключены из исследования) [6]. В исследовании Kiviniemi T, et al. у 99 из 861 пациентов с ОКС наблюдалась ТП, причём у 9,7% она развилась в ходе госпитализации [7].

Развитие ТП в ходе госпитализации у пациентов с ОКС может быть связано как с основным заболеванием, его осложнениями, применяемой лекарственной терапией, так и являться лабораторным феноменом — ЭДТА-индуцированной псевдоТП.

ЭДТА-индуцированная псевдоТП

Частота встречаемости ЭДТА-индуцированной псевдоТП в популяции составляет 1:1000 или 0,07-0,11% от всех анализов крови и не зависит от пола, возраста, приема лекарственных средств [8]. ЭДТА-индуцированная ТП — наиболее распространённая разновидность псевдоТП, которая определяется как ложное снижение количества Tr, возникающее in vitro при использовании в качестве антикоагулянта этилендиаминтетрауксусной кислоты [8]. Данный вид ТП не влияет на прогноз [8].

Диагностические критерии постановки диагноза ЭДТАзависимой псевдоТП [8]:

Лекарственно-индуцированные ТП

Отдельную группу ТП составляют лекарственно-индуцированные ТП. Они встречаются в 10 случаев на 1 млн населения в год, при распространенности примерно 25% у тяжелобольных пациентов [3, 8]. К их развитию может привести применение нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ), варфарина, ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов, антибиотиков, противоопухолевых средств, статинов, сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков и других лекарственных препаратов [3][8].

Лекарственно-индуцированные ТП являются диагнозом исключения. Выделяют две разновидности лекарственных ТП: иммунные (связаны с повреждением Tr антителами) и неиммунные [9].

В клинической практике наиболее часто (в ~5% случаев) встречается ГИТ, соотношение мужчин и женщин — 1:2 [3]. Введение НФГ по сравнению с НМГ в 10 раз увеличивает риск развития ГИТ [10].

Для ГИТ характерны тромбозы: при умеренной ГИТ риск тромбоза составляет 30-50%, при выраженной — 90% [10]. Венозные тромбозы при этом случаются чаще, чем артериальные, наиболее распространены тромбозы глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии [10].

Проявления ГИТ следующие:

ГИТ I типа — гепарин-ассоциированная неиммунная ТП, которая развивается в результате прямого взаимодействия гепарина с мембраной Tr через специфические рецепторы Р2Y12 и IIb/IIIa, что вызывает активацию и агрегацию Tr. ГИТ II типа — является редкой, иммуноспецифической реакцией [10].

Для ГИТ I типа характерно кратковременное снижение числа Tr на 10-30% в первые 5 дней применения гепаринов у 10-30% пациентов, для ГИТ II типа характерно снижение числа Tr на 4-15-е сут. от начала терапии [10].

При ГИТ I типа число Tr обычно не бывает ниже 100×109/л, тромбозы развиваются редко, она не является клинически значимым событием и не требует дополнительного лечения, кроме отмены гепаринов. Даже при продолжении лечения гепарином количество Tr может нормализоваться. При ГИТ II типа отмечается значимое снижение уровня Tr, продолжение терапии гепаринами увеличивает риск тромбозов, частота которых исходно высока [10].

Падение числа Tr в первые 4 дня терапии гепаринами обычно не является ГИТ, исключение составляют случаи, когда пациент был иммунизирован ранее в пределах 30-100 дней и имеет антитела к комплексу тромбоцитарный фактор 4/гепариновые антитела. У таких пациентов уровень Tr обычно падает в первые часы после введения гепаринов. Этот тип ГИТ называют "ГИТ с быстрым началом" [10].

Для облегчения диагностики ГИТ у всех пациентов, которым планируется введение НФГ/НМГ, нужно стремиться к максимально раннему определению количества Tr, оптимально — до начала терапии [11]. Семиголовским Н. Ю. и др. было разработано упрощенное правило экспресс-диагностики ГИТ II типа: "100-5-100" — "падение уровня Tr периферической крови до 100×109/л на 5-й день применения гепаринов или в пределах 100 дней от их предшествующего использования" [12].

При развитии ГИТ необходимо немедленно полностью прекратить введение гепарина в любой форме, даже в объеме, применяемом для гепаринизации линий внутривенной инфузии [13].

При развитии тромбозов или при наличии показаний для продолжения антикоагулянтной терапии пациентов с ГИТ переводят на прямые ингибиторы тромбина (например, лепирудин или аргатробан), либо фондапаринукс [13].

Применение варфарина у больных с ГИТ II типа может способствовать прогрессированию тромбоза, а у некоторых пациентов вызвать варфарин-индуцированные некрозы кожи [14]. В отношении приема при ГИТ прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) однозначной точки зрения нет, но есть основания полагать, что ПОАК не распознаются уже существующими антителами ГИТ, не образуют комплекс с фактором Tr 4 и не вызывают агрегацию Tr. Терапия ПОАК может представлять собой менее дорогостоящую и простую в применении альтернативу парентеральным заменителям гепаринов (например, аргатробану, фондапаринуксу), особенно если последние недоступны или не подходят для терапии ГИТ [15]. Тем более, что ТП в инструкциях к ПОАК указана как редкая побочная реакция с частотой развития от ≥1/1000 до <1/100 пациентов. При этом единичные случаи ТП всё же были зарегистрированы и описаны как в зарубежной, так и в отечественной литературе [16-18]. В частности, в статье Татарского Б. А. и др. описан клинический случай развития лекарственной ТП на фоне приёма дабигатрана, которая исчезла через 15 сут. после отмены препарата. Авторы указывают, что, возможно, развитие ТП также было связано с межлекарственным взаимодействием дабигатрана и индукторов Р-гликопротеина [18].

Безусловно, в подавляющем большинстве случаев лекарственно-индуцированная ТП требует отмены причинного препарата.

Вместе с тем пациенты с ТП, имеющие показания к антикоагуляции, в большинстве случаев могут получать ее параллельно с диагностическим поиском, проводимым с целью выявления причины ТП при тщательной оценке риска кровотечений (с учетом данных о больших кровотечениях в недавнем времени, о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе, нарушениях свертывания крови и дефектах функции Tr и оценке общих факторов риска кровотечений (например, оценке факторов риска кровотечений при ФП по шкале HAS-BLED)), под контролем клинического состояния пациента и динамики уровня Tr [15]. Однако до настоящего времени для большинства заболеваний/состояний не определена та граница уровня Tr, при которой требуется однозначная отмена антикоагулянтов.

Такая неопределенность подходов объясняется тем, что в рандомизированных клинических исследованиях, в частности, с ПОАК, критерием исключения являлись уровни Tr <100×109/л для эдоксабана, дабигатрана этексилата, ривароксабана [19-21] и <90×109/л для апиксабана [22] при ФП, и уровни Tr <75×109/л и Tr <50×109/л для больных с онкологическими заболеваниями в Caravaggio Study [23], SELECT-D [24] и Hokusai VTE Cancer Investigators, соответственно [25].

Отсутствие четкой доказательной базы и рекомендаций по назначению антикоагулянтов у пациентов с ТП приводит к тому, что значительному числу таких пациентов антикоагулянты не назначают. Так, в исследовании Steinberg В, et al. только у 57% таких пациентов использовался антикоагулянт — варфарин [4], в исследовании Sinkovič A, et al. [5] среди пациентов с ОКС с ТП с числом Tr <140×109/л или падением уровня Tr >50% от исходного уровня (21,3%) гепарин натрия был назначен только в 78,4% случаев (по сравнению с пациентами без ТП на 9,2% реже). При этом все анализируемые авторами исходы в этой группе пациентов (госпитальная сердечная недостаточность, аритмии, рецидив инфаркта миокарда, кровотечение, острое почечное повреждение, 30-дневная и 6-месячная летальность) были статистически значимо большими. Вместе с тем в уже приводимом нами исследовании Yadav М, et al. [6] даже при одинаковой частоте назначения антикоагулянтов пациентам с ТП с уровнем Tr 100-150×109/л и с нормоцитопенией исходы лечения были статистически значимо разными: частота смертельных исходов, больших сердечно-сосудистых событий и незапланированных реваскуляризаций в группе с ТП была большей, а в исследовании Kiviniemi T, et al. [7] среди пациентов с ОКС и ФП, подвергнутых ЧКВ, разницы в частоте больших сердечно-сосудистых событий, включавших также мозговой инсульт, и частоте кровотечений, как и разницы в частоте назначения тройной терапии, двойной терапии (два антиагреганта или антиагрегант в сочетании с варфарином) в течение года наблюдения получено не было.

В то же время имеется ограниченное число пострегистрационных исследований, посвященных применению антикоагулянтов у пациентов с ТП. В исследовании Lai Y, et al. 137 пациентов с ТП сравнивались с 939 пациентами с нормальным уровнем Tr. Все пациенты принимали варфарин. ДИ частоты незначительных, крупных кровотечений и тромбозов среди пациентов с ТП составил 3,03 (95% ДИ: 1,57-5,60), 1,48 (95% ДИ: 0,44-3,98) и 0,81 (95% ДИ: 0,09-3,43), соответственно [26]. Было выяснено, что пациенты с ТП, принимающие варфарин, подвержены более высокому риску незначительных кровотечений, имели тенденцию к большему риску больших кровотечений и получали аналогичные преимущества в отношении тромботических событий по сравнению с пациентами с нормальным уровнем Tr. Как правило, кровотечения были связаны с более высоким уровнем международного нормализованного отношения (МНО). Соответственно, сужение целевых значений МНО с верхним пределом ниже 2,5 в сочетании с более тщательным мониторингом антикоагуляции может повысить безопасность ведения пациентов [26].

С 2010 по 2017гг было проведено когортное исследование, основанное на электронных медицинских записях многопрофильного медицинского учреждения на Тайване, в котором приняли участие 8239 пациентов с ФП (возраст 77,0±7,3 года, 48,0% женщин), получающих оральные антикоагулянты. Пациенты были разделены на две подгруппы: 7872 пациента с нормальным количеством Tr и 367 пациентов (4,4%) с ТП [27]. У пациентов с нормальным количеством Tr терапия ПОАК (n=4904) была связана со значительно более низким риском крупных кровотечений, без различий в риске ишемического инсульта/системных эмболий или смерти по сравнению с терапией варфарином (n=2968). У пациентов с ТП терапия ПОАК (n=181) была связана с меньшей склонностью к крупным кровотечениям (отношение рисков (ОР) 0,45, 95% ДИ: 0,16-1,14) без существенной разницы в риске ишемического инсульта/системных эмболий (ОР 0,94, 95% ДИ: 0,29-2,91) или смерти (ОР 0,95, 95% ДИ: 0,46-1,95) по сравнению с терапией варфарином (n=186). На основании чего авторы сделали вывод о том, что терапия ПОАК является разумным выбором для профилактики инсульта у пациентов с ФП с ТП.

Еще в одном небольшом исследовании изучалось применение сниженных доз ПОАК у пациентов с ТП: 62 пациента с ФП в возрасте от 53 до 85 (в среднем 70,5) лет с количеством Tr 50-100×109/л получали ривароксабан 15 мг 1 раз/сут. (33,9%), дабигатран 110 мг 2 раза/сут. (54,8%) или апиксабан 2,5 мг 2 раза/сут. (11,3%). В качестве контрольной группы служили пациенты с ФП, соответствующие по возрасту и полу, с нормальным количеством Tr и аналогичными показателями CHA2DS2-VASc, которые получали рекомендованные дозы ПОАК. Пациенты наблюдались в среднем в течение 55 мес. (диапазон 23-64 мес.). В группе с ТП риск кровотечения был выше (средний балл по шкале HAS-BLED 2,0 vs 1,0, p<0,0001) [28]. Во время наблюдения за пациентами с ТП и пациентами с нормальным содержанием Tr в крови наблюдались аналогичные показатели крупных кровотечений (1,8%/год vs 2,7% год, p=0,49), клинически значимых небольших кровотечений (1,5%/год vs 1,1%/год, p=0,74), ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки (1,8% год vs 1,5%/год, p=0,8) и смерти (1,06%/год vs 1,11%/год, p=0,96). Риск кровотечения и инсульта не зависел от ПОАК, используемого в обеих группах. Серьезные кровотечения и клинически значимые небольшие кровотечения у пациентов с ТП, получавших ПОАК, имели связь только с возрастом (отношение шансов 1,1, 95% ДИ: 1,0-1,3, p=0,04). Исходя из результатов исследования, авторы делают вывод о том, что у пациентов с ФП с легкой ТП антикоагулянтная терапия ПОАК в сниженных дозах представляется безопасной и эффективной. Результаты данного исследования послужили основанием для внесения изменений в действующие принципы назначения ПОАК пациентам с ФП [29].

В связи с этим схема антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и ТП, которая за последние несколько лет претерпела значительные изменения, в настоящее время наиболее проста и понятна.

Если ранее противопоказанием к антикоагулянтной терапии при ФП было число Tr <100×109/л [29][30], то затем в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2020) по диагностике и лечению пациентов с ФП [31] только тяжелая ТП с уровнем Tr <50×109/л стала абсолютным противопоказанием к назначению антикоагулянтов.

Рекомендации Европейской ассоциации сердечного ритма (2021) [15] расширили показания для ПОАК при ТП и в настоящее время при наличии у пациента ТП следует придерживаться следующей тактики по назначению ПОАК:

Вместе с тем в клинических рекомендациях Минздрава России нет указаний на особенности ведения пациентов с ФП и ТП.

В меньшей степени освещен вопрос назначения антикоагулянтов пациентам с ОКС. В частности, в клинических рекомендациях по ОКС с подъемом сегмента ST электрокардиограммы указывается, что при ТП легкой и средней степени тяжести назначение парентеральных антикоагулянтов чревато "риском усугубления ТП, а также (намного реже) возникновения иммунной ТП, вызванной гепарином (имеется у НФГ и эноксапарина, отсутствует у бивалирудина и фондапаринукса). Соответственно, у больных c исходно невысокой концентрацией Tr в крови, или при отсутствии возможности контролировать уровень Tr в крови предпочтительно применение бивалирудина (при ЧКВ) или фондапаринукса (у более широкого контингента больных c ОКС)" [32, 33]. "Не следует забывать, что фондапаринукс натрия — средство выбора при наличии легкой и умеренной ТП или при угрозе развития ГИТ" [32][33].

Что касается ведения пациентов с ОКС без подъема сегмента ST электрокардиограммы и ТП, то данный аспект в клинических рекомендациях Минздрава России не описывается. В связи с чем, по нашему мнению, при сочетании ОКС без подъема сегмента ST электрокардиограммы и ТП при назначении антикоагулянтной терапии возможно руководствоваться рекомендациями по ведению пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST. Так же как отсутствуют рекомендации по ведению пациентов с ТП и в других клинических рекомендациях Минздрава России, а также Европейского общества кардиологов.

ТП при онкозаболеваниях

Отдельного рассмотрения заслуживает ТП у больных с онкозаболеваниями, нуждающихся в приеме антикоагулянтов. Несмотря на повышенный риск кровотечения при ТП, риск рак-ассоциированного венозного тромбоза у таких пациентов не уменьшается. Кроме того, длительная ТП (>30 дней) у пациентов с рак-ассоциированным венозным тромбозом связана с более чем 4-кратным увеличением риска рецидива венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [34][35].

Частота кровотечений в этой популяции составляет 7-33%, а частота рецидивов тромбоза колеблется в диапазоне 10-44% [36][37].

Предложены две основные стратегии лечения онкологических пациентов с количеством Tr 10 50×109/л:

В исследованиях, оценивающих использование полной дозы антикоагулянтов в сочетании с трансфузионной поддержкой, обычно использовали пороговый уровень Tr 40-50×109/л [38], но исследования, направленные на определение безопасного и/ или оптимального уровня Tr, при котором показано переливание крови, еще не проведены или не опубликованы.

Аналогичным образом стратегия изменения дозы в основном основывается на консенсусе экспертов, использующих различные подходы, включая эмпирическое снижение дозы до профилактических или половинных терапевтических доз.

Недавний систематический обзор литературы не выявил каких-либо доказательств превосходства одной стратегии над другой. Обе стратегии подробно разобраны в работе Samuelson Bannow BT, et al. [38] и нашли отражение в "Руководстве по проведению антитромботической терапии у пациентов с ТП и раком", опубликованном Европейской ассоциацией гематологов и Европейским обществом кардиологов в 2022г [39]. Безопасность данных подходов апробирована и подтверждена в работе Mantha S, et al. [40].

В упомянутом "Руководстве по проведению антитромботической терапии у пациентов с ТП и раком" 2022г приводятся рекомендации по назначению и коррекции доз антикоагулянтов у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТП. Авторы сразу акцентируют внимание на том, что под ТП они понимают стойкое снижение Tr длительностью не <3-4 нед. и разделяют ее по содержанию Tr на 4 степени тяжести: первая — число Tr 100-75×109/л, вторая — число Tr 75-50×109/л, третья — число Tr 50-25×109/л, четвертая — <25×109/л. При этом стабильная ТП 1-2 степени определяется как количество Tr 100-75×109/л, которое, как ожидается, не снизится до ТП 3-4 степени в ближайшие дни или недели [39].

При уровне Tr 100-50×109/л рекомендовано парентеральные или пероральные антикоагулянты применять в терапевтических дозах в соответствии с утвержденными показаниями. В тех случаях, когда есть вероятность прогрессирования ТП, у пациентов с острой ВТЭ ПОАК и варфарину следует предпочесть НМГ. У пациентов с ФП или механическими клапанами сердца при риске прогрессирования ТП ПОАК/варфарин и варфарин, соответственно, также могут быть временно заменены на НМГ [39].

При уровне Tr 25-50×109/л использовать ПОАК или варфарин для лечения ВТЭ и ФП не рекомендуется. У пациентов с острой ВТЭ рекомендуется применять НМГ в профилактических и терапевтических дозах, сниженных на 50% [39].

Пациентам с ФП целесообразно прекратить антикоагулянтную терапию при ожидаемой короткой продолжительности ТП (до 3 нед.), за исключением случаев, когда пациент подвержен очень высокому тромботическому риску или имеет дополнительные факторы риска, связанные с раком. К таким пациентам относят пациентов с ФП и артериальной тромбоэмболией в течение последних 3 мес.; с ФП с CHA2DS2-VASc ≥6; пациентов с механическими клапанами сердца [39].

Терапевтическая доза НМГ, сниженная на 50% при тщательном мониторинге количества Tr, может быть рассмотрена у пациентов со стабильной ТП 3 степени, длящейся от недель до месяцев, с очень высоким риском тромбообразования [39].

У пациентов со стабильным количеством Tr 40-50×109/л и механическим сердечным клапаном следует рассмотреть возможность применения варфарина с целевым МНО, равным двум (МНО =2). У пациентов с механическим клапаном сердца и количеством Tr 25-40×109/л или нестабильным МНО может быть рассмотрена возможность применения сниженной на 50% терапевтической дозы НМГ [39].

При ТП 4 степени антикоагулянтная терапия противопоказана [39].

В целом пациентам с ТП 3-4 степени в случае очень высокого тромботического риска рекомендовано продолжать антикоагулянтную терапию и увеличить количество Tr путем переливания Tr или использования агонистов рецепторов тромбопоэтина [39].

Рекомендовано возобновить прием соответствующей дозы антикоагулянта, как только позволит количество Tr [39].

Пациентам с ФП с ТП 3-4 степени при ожидаемой продолжительности ТП ≥3 мес. и CHA2DS2-VASc ≥4 стоит рассмотреть вопрос о проведении окклюзии ушка левого предсердия [40].

У пациентов с ОКС следует использовать сниженные нагрузочные дозы НФГ: при TП 1-2 степени — 50-70 международных единиц (МЕ)/кг, при ТП 3-4 степени — 30-50 МЕ/кг. Уровень активированного времени свертывания крови во время процедуры ЧКВ необходимо контролировать каждые 30 мин и поддерживать его дополнительным введением НФГ на уровне ≥250 сек. Следует избегать комбинации НФГ и НМГ и заменить ее фондапаринуксом в дозе 2,5 мг при ОКС без подъема сегмента ST и 2000 МЕ НФГ, последний целесообразно использовать только для диагностической коронароангиографии через лучевой доступ [39].

Таким образом, вопрос о назначении антикоагулянтной терапии пациентам с ТП, в т.ч. связанной с онкологическими заболеваниями, в настоящее время не имеет однозначного ответа. Безусловно, его решение возможно только на основе рандомизированных клинических исследований; однако в отсутствие таковых целесообразно для разработки соответствующих рекомендаций использовать данные регистровых и когортных исследований, описаний клинических случаев. Потому как отсутствие каких-либо рекомендаций вообще приводит к не назначению антикоагулянтной терапии тем пациентам, кому она показана, и кто мог бы получать ее с минимальным риском. Опубликованные рекомендации по антикоагулянтной терапии при ТП у пациентов с ФП и онкологических пациентов, вероятно, будут способствовать снижению числа пациентов, не получающих должную терапию антикоагулянтами в этих группах больных. Рекомендации по краткосрочной терапии антикоагулянтами у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST электрокардиограммы в настоящее время могут быть применимы и к пациентам с ОКС без подъема сегмента ST электрокардиограммы.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. Государственный реестр лекарственных средств: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx (22 Mar 2023).