Определение

ХТ — одна из основных и наиболее изученных областей хрономедицины, которая подразумевает индивидуальный режим приема препаратов в соответствии с естественными ритмами организма и особенностями поведения с целью усиления преимуществ и минимизации нежелательных эффектов лекарств в течение суток [14]. В хрономедицине АГ рассматривается как следствие нарушения суточного ритма колебаний АД, соответственно, целями ХТ являются нормализация дневного и ночного АД и "перевод" нарушенного суточного ритма в нормальный [15]. Основное значение при выборе стратегии и оценки эффективности имеют особенности суточного профиля АД (ночное АД, его чрезмерный утренний подъем или нарушение ночного снижения) и циклические детерминанты фармакокинетики и фармакодинамики антигипертензивных препаратов (АГП). Хронотерапевтический подход базируется на выборе оптимальной дозы и времени приема стандартной формы препарата или использовании специальных лекарственных форм с контролируемым началом действия ("controlled-onset") и с замедленным высвобождением ("extended-release") [16]. Для выбора оптимального времени приема препарата при суточном мониторировании изучают циркадный профиль АД и назначают препараты с учетом пиков АД так, чтобы максимальный эффект приходился на периоды с наибольшими значениями. Еще одним методом является определение хроночувствительности к препарату, на основании его назначения в разное время суток и проведения клинико-фармакологических исследований в течение нескольких дней. Упрощенным вариантом ХТ является назначение терапии с учетом уровня ночного АД: при наличии ночной АГ можно рекомендовать прием хотя бы одного препарата вечером [17]. В настоящее время большинство АГП разрабатываются в формах для однократного приема для достижения оптимальной приверженности. То, насколько препарат подходит для однократного дозирования, определяется не только свойствами самого вещества, но и формой выпуска, дозами и той популяцией, в которой он используется [18].

Физиологическая основа ХТ

Циркадный ритм колебаний АД хорошо изучен при внутриартериальном мониторинге или суточном мониторировании АД (СМАД): переход от сна к бодрствованию характеризуется быстрым подъемом АД, достигающим 15-25 мм рт.ст., после чего днем АД остается относительно стабильным с наибольшими значениями поздно утром (спустя 2-3 ч после пробуждения) и вечером, коротким снижением в середине дня и снижением на 10-20% во время ночного сна (более выраженным для систолического АД (САД)) [19][20]. На этот базовый ритм накладываются реакции на внешние стимулы, вносящие существенный вклад в суточную вариабельность АД. Важно, что АД выше в рабочие часы, и у ночных работников циркадные изменения меняются на противоположные. Такой ритм является результатом взаимной работы многих внешних и внутренних факторов. Среди первых — смена дня и ночи, температура, положение тела, физическая и умственная активность, прием пищи. Среди вторых — колебания нейроэндокринных регуляторов (вазоактивные пептиды, ренин, ангиотензин, альдостерон, кортизол, мелатонин, инсулин и др.), центральная регуляция, антиосцилляторный эффект барорефлекса [19][21][22]. При этом ведущую роль играет симпатическая нервная система: ее деактивация — важнейшая детерминанта достаточного снижения ночного АД. Доказано, что у клеток головного мозга, сердца, сосудов и почек имеется собственная циркадная активность, подчиняющаяся специфическим для каждой системы часам, и эта активность также влияет на суточный профиль АД. Циркадные колебания также отмечены для параметров артериальной жесткости, сосудистой резистентности, эндотелиальной функции, агрегации тромбоцитов и вязкости крови [19][23][24].

Особенности сна и бодрствования, активности и отдыха, потребления пищи и голодания влияют на колебания рН желудочного сока, опустошение желудка, прохождение пищи по желудочно-кишечному тракту, кровоток в органах, активность печеночных ферментов, почечную функцию и как следствие — на биодоступность лекарств и продолжительность их действия через регуляцию абсорбции, распределения, метаболизма и выведения. Эффекты лекарств реализуются через рецепторы, доступность и функционирование которых тоже может зависеть от циркадных ритмов и поведенческих особенностей [14][25].

Ночное АД и "диппинг" как мишени для ХТ

Активное использование СМАД при АГ выявило ряд фенотипов, ассоциированных с неблагоприятным прогнозом. Наиболее высокой прогностической ценностью в отношении смертности и сердечно-сосудистых исходов обладают значения ночного АД и степень его снижения по сравнению с дневным ("диппинг"), в то время как величина утреннего подъема АД и вариабельность АД не являются достаточно надежными инструментами оценки сердечно-сосудистого риска (ССР) [6][7][19]. Прогностическая значимость ночного АД подтверждена для мужчин и женщин [26], лиц с и без АГ [27], пожилых с АГ [28], а также для пациентов с сахарным диабетом (СД), хронической болезнью почек (ХБП) и нарушениями сна, у которых ночная АГ является ведущей причиной скрытой АГ и развития поражения органов-мишеней [29-31].

Нарушение нормального снижения АД в ночное время (нон-диппинг, обратный диппинг и чрезмерный диппинг) — значимый предиктор неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и смерти (наихудший прогноз отмечен для обратного диппинга) [10][32], а также ФР поражения органов-мишеней [19]. Основные состояния, ассоциированные с ночной АГ и нон-диппингом, перечислены в таблице 1. Основной проблемой является плохая воспроизводимость результатов, наблюдающаяся почти в половине случаев [19].

Учитывая то, что разные пациенты с одинаковыми средними значениями 24-ч АД могут иметь совершенно разные нарушения циркадного ритма и, соответственно, разный ССР, назначение одинаковых препаратов в одинаковых дозах в одно и то же время суток (чаще утром) всем пациентам с АГ с точки зрения ХТ представляется неверным. В результате появился значительный интерес к возможностям влияния на ССР через изменение времени приема препаратов [14]. В соответствии с ХТ подходом оптимальным режимом для диппера будет назначение однократной дозы препарата(ов) с высокой эффективностью и равномерностью эффекта в течение 24 ч в утренние часы, а нон-дипперу может потребоваться добавление второй дозы или другого препарата перед сном или перенос всех препаратов на вечер [33].

Хронофармакология АГП

Идеальным препаратом для ХТ можно считать тот, который обеспечивает желаемое относительное снижение АД во сне, необходимое для создания диппинга, сохраняя при этом свои эффекты до следующей запланированной дозы [34].

Для большинства классов АГТ проведены сравнительные исследования влияния утреннего и вечернего приема препаратов на формирование нормального диппинга, контроль 24-ч АД, степень снижения ночного АД и/или утренний подъем АД (табл. 2). Преимущества вечернего приема по сравнению с утренним в отношении профиля АД показаны для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в 25 из 29 исследований, для блокаторов рецепторов к ангиотензину II — в 19 из 25, для блокаторов кальциевых каналов — в 30 из 41, для бета-адреноблокаторов — в 7 из 7, для диуретиков — в 4 из 5, для альфа-блокаторов — в 3 из 3 [35]. Результаты 20 небольших исследований хронофармакологии АГП суммированы в метаанализе 2011г: показано небольшое, но статистически значимое снижение 24-ч АД при приеме препаратов вечером по сравнению с утром (разница для САД -1,71 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ) -2,78; -0,65); для диастолического АД (ДАД) -1,38 мм рт.ст. (95% ДИ -2,13; -0,62)), однако, в отсутствие анализа неблагоприятных исходов, клиническое значение подобной разницы остается неясным [36].

Согласно всем современным рекомендациям по АГ, оптимальной стратегией достижения целевого АД и повышения приверженности к лечению является использование комбинации двух и более длительно действующих АГП с различными механизмами действия предпочтительно в одной таблетке [6-8], что привело к более активному использованию фиксированных комбинаций, содержащих блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину II) в сочетании с блокаторами кальциевых каналов и/или диуретиком, и повысило интерес в т.ч. и к ХТ аспектам их использования, однако количество исследований, изучавших фиксированные комбинации с позиций хронофармакологии, невелико. Некоторые представлены в таблице 3 [19][22][35]. Из 17 исследований, сравнивавших эффекты утреннего и вечернего приема 14 двойных комбинаций, 16 подтвердили преимущества вечернего назначения. Помимо комбинаций, рассмотренных в таблице 3, проводились исследования сочетаний амилорида и гидрохлоротиазида (ГХТ), азилсартана и индапамида, эналаприла и ГХТ, лозартана и индапамида, периндоприла и инадапамида, телмисартана и амлодипина, валсартана и индапамида и верапамила и трандолаприла. Среди еще 25 исследований многокомпонентной терапии преимущества вечернего приема показаны в 23 работах [35]. В исследовании с полипилюлей, содержащей аспирин, симвастатин, лизиноприл и ГХТ не выявлено разницы в значениях 24-ч САД между вечерним и утренним приемом [37].

Таким образом, все основные классы АГП так или иначе исследовались с точки зрения хронофармакологии. Неоднозначность полученных данных и положительные результаты многих ХТ исследований (см. ниже) приводят к тому, что при необходимости комбинированной двойной, а чаще — тройной терапии, врачи опасаются назначать все 3 препарата утром в составе фиксированной комбинации в соответствии с рекомендациями и переносят часть препаратов на вечер. Однако более сложные схемы приема могут влиять на приверженность пациентов, которая имеет ключевое значение для достижения целевого АД. Недавно доложенные результаты исследований HARMONY [44] и TIME [45] отвечают на вопрос о необходимости такого подхода для снижения суточного АД и ССР (см. далее).

При оценке хронотерапевтических аспектов АГТ ключевой вопрос заключается в том, обладает ли вечерний прием лекарств преимуществами перед утренним в отношении контроля АД в течение суток и влияния на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в будущем. Результаты исследований, проведенных к настоящему моменту, не дают однозначного ответа на этот вопрос.

Влияние хронотерапевтического подхода на АД

Преимущества ХТ в отношении снижения АД продемонстрированы в нескольких непродолжительных исследованиях, отличавшихся по дизайну, наличию рандомизации, характеристикам групп наблюдения, сопутствующим заболеваниям и наличию группы сравнения [46].

В исследовании с включением 661 участника показано, что САД во время ночного сна и частота нон-диппинга были значимо ниже в группе вечернего приема препарата, в то время как для дневного АД различий не выявлено [47]. Три поперечных исследования продемонстрировали эффективность вечернего приема препаратов в отношении снижения ночного САД, ДАД, частоты нон-диппинга и улучшения контроля суточного АД [48-50]. Эффективность вечернего приема по сравнению с утренним в отношении ночного АД продемонстрирована в небольших исследованиях пациентов с коморбидностью, в частности, при СД 2 типа [51] и ХБП 3 стадии [52]. Еще в одном небольшом исследовании ХТ изучалась у нон-дипперов с резистентной АГ. В группе вечернего назначения всех препаратов, кроме диуретиков, отмечено более выраженное снижение ночного АД; у 15% нон-диппинг трансформировался в нормальный суточный ритм [53]. Преимущества вечернего дозирования в отношении суточного ритма АД также продемонстрированы в небольших российских работах с пролонгированной формой верапамила и рамиприлом [54][55]. В крупных РКИ MAPEC и HYGIA, проведенных группой Hermida и являющихся основными работами, к которым апеллируют сторонники ХТ, также показано улучшение контроля амбулаторного АД, преимущественно за счет снижения ночного АД, и уменьшение частоты нон-диппинга [56][57]. Более подробный анализ этих исследований приведен ниже.

В отличие от результатов исследований, проведенных группой Hermida, как минимум два хорошо выполненных РКИ не подтвердили столь выраженный эффект вечернего приема лекарств на ночное АД. В субисследовании AASK вечерний прием рамиприла, дилтиазема или гидралазина не обладал достоверными антигипертензивными преимуществами по сравнению с дневным [58]. В недавнем рандомизированном 12-недельном исследовании HARMONY с перекрестным дизайном, включавшем 103 пациента с достаточно контролируемой АГ (АД ≤150/≤90 мм рт.ст.), показано, что утренний и вечерний режимы были сопоставимы по влиянию на среднее суточное, дневное, ночное и клиническое АД. Стратификация по полу и возрасту также не повлияла на результаты [44]. Важно, что используемые в исследовании препараты обладали длительным периодом полувыведения и подходили для однократного дозирования [59].

Опубликованные метаанализы подтверждают, что вечерний прием по сравнению с утренним может ассоциироваться с умеренным снижением суточного САД и ДАД в диапазоне примерно 1-2 мм рт.ст. и улучшением суточного индекса [18][36][60]. При этом в метаанализе, проведенном Schillaci G, et al. [18], показано, что эти результаты определяются исследованиями, проведенными в одном и том же центре (14 суб-исследований MAPEC [57]), и их исключение из анализа привело к нивелированию всех различий (анализ среди 17 исследований, проведенных в других центрах) [59].

Всесторонний анализ всех исследований, связанных с применением препаратов в любое время суток, показал, что для лекарств с периодом полувыведения <8 ч, вероятно, имеется зависимость от времени приема, а для лекарств с периодом полувыведения >15 ч — нет [61].

Это подтверждается постмаркетинговыми исследованиями, проведенными для фиксированных комбинаций периндоприла и индапамида (Нолипрел А Би-форте, "Сервье", Франция) и амлодипина, индапамида и периндоприла (Трипликсам, "Сервье", Франция). Восьминедельное исследование возможностей ХТ при использовании фиксированной комбинации периндоприла 10 мг/индапамида 2,5 мг у 30 пациентов с нон-диппингом продемонстрировало равнозначный эффект препарата на показатели АД в течение суток и выраженность относительного снижения ночного АД [62]. Аналогичные результаты получены в исследовании ХРОНОС у пациентов с ночной АГ, что позволяет рекомендовать его и для утреннего, и для вечернего назначения пациентам как с нормальным суточным профилем АД, так и с недостаточно выраженным снижением АД в ночные часы [63]. Антигипертензивная эффективность, положительное влияние на метаболические показатели и хорошая переносимость тройной фиксированной комбинации амлодипина/индапамида/периндоприла аргинина продемонстрирована в ряде зарубежных и российских исследований [64-71]. Хронофармакологических исследований Трипликсама не проводилось, однако опубликованный дополнительный анализ исследования ТРИКОЛОР (54 участника программы с валидными парными результатами СМАД), показавший равномерный антигипертензивный эффект препарата в течение суток [72], и некоторые зарубежные работы [73-75] позволяют предположить, что Трипликсам будет одинаково эффективен при приеме и в утренние, и в вечерние часы.

Таким образом, можно предположить, что в эпоху предпочтительного применения пролонгированных форм АГП вопрос об антигипертензивных преимуществах ХТ в общей гипертонической популяции более не является актуальным.

Влияние хронотерапевтического подхода на ССР

Большинство работ, опубликованных до 2020г, либо исходно не были спланированы для изучения влияния стратегии ХТ на исходы (исследования Syst-Eur [76], Syst-China [77], FACET [78], HOPE [79], исследование Sobiczewski W, et al. [80]), либо имеют много методологических проблем (проводились в малых группах или были не контролируемые, или опирались на анализ в подгруппах, или оценивали исходы в узких популяциях, или не анализировали сердечно-сосудистые исходы), либо завершены досрочно (CONVINCE [81]) (табл. 4) [46]. Для всех приведенных в таблице исследований отмечен высокий риск предвзятости, во всех работах с соответствующим дизайном не было приема одинаковых препаратов утром и вечером. Таким образом, до недавнего времени существовало только 2 завершенных РКИ, сравнивавших риск сердечно-сосудистых исходов при утреннем и вечернем приеме препаратов у пациентов с АГ, выполненных одним коллективом авторов: исследование MAPEC [57] и Hygia Chronotherapy [56]. В обеих работах показано более значимое снижение риска всех больших сердечно-сосудистых событий при вечернем приеме препаратов, по результатам исследования MAPEC были составлены альтернативные рекомендации по СМАД [82], однако размер эффекта в этих исследованиях многие считали неправдоподобно большим [46][59].

MAPEC — проспективное открытое РКИ с заслепленными исходами, проведенное в одном центре Испании среди лиц с АГ. У всех участников выполнялось СМАД в течение 48 ч через 3 мес. после начала измененной терапии или хотя бы ежегодно. Пациенты были рандомизированы к приему всех используемых препаратов утром или хотя бы одного из них вечером. В качестве комбинированной первичной конечной точки (КТ) регистрировались общая смертность, инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность, острая окклюзия артерий, разрыв аневризмы аорты, окклюзия артерии сетчатки, геморрагический и ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака. У пациентов, принимавших хотя бы 1 препарат вечером, по сравнению с группой контроля отмечено более низкое среднее ночное АД и значимое снижение риска первичной КТ (отношение рисков (ОР) 0,39 (95% ДИ 0,29-0,51, р<0,001) и риска больших сердечно-сосудистых событий (ОР 0,33 (95% ДИ 0,19-0,55, р<0,001) [57]. После публикации результатов MAPEC появились дополнительные групповые анализы среди пациентов с СД, ХБП, резистентной АГ и в общей популяции гипертоников, все основанные на тех же данных и демонстрирующие схожее снижение риска [46].

Сильными сторонами исследования MAPEC являются большая выборка, длительный срок наблюдения, строгие критерии СМАД, использование "жестких" КТ [17]. Однако интерпретируя результаты, необходимо принимать во внимание большое количество ограничений и неоднозначных моментов. Во-первых, настораживает крайне малый процент потерь участников (2%) за весь период наблюдения, учитывая ежегодное проведение 48-ч мониторирования АД. Во-вторых, проведенный анализ был скорректирован по полу, возрасту и наличию диабета, но не по суточному АД, поэтому непонятно, являлись преимущества вечернего назначения следствием более высокой частоты диппинга или просто лучшего контроля АД. Другими ограничениями являются отсутствие информации по процессу рандомизации, недостаточная мощность для проспективного анализа, нестандартные события, включенные в сердечно-сосудистые исходы, отсутствие анализа по отдельным КТ, отсутствие данных по нежелательным явлениям, связанным со снижением ночного АД. Столь выраженное снижение риска нежелательных исходов на фоне относительно простого маневра вызвало вопросы у многих клиницистов [46]. Кроме того, 48-ч СМАД — неудобный инструмент принятия решений о назначении и коррекции АГТ в рутинной практике, что признают и сами авторы. Все перечисленные особенности делают весьма вероятной системную ошибку и ограничивают внешнюю валидность исследования [17].

Исследование Hygia Chronotherapy выполнено той же командой и имело аналогичный дизайн. В проект включено 19084 пациента, рандомизированных к приему всей АГТ утром или хотя бы одного препарата вечером. 48-ч СМАД проводилось при включении и при каждом последующем посещении клиники или хотя бы раз в год. Количество событий, включенных в состав первичной КТ, было еще выше, чем в MAPEC: помимо перечисленных выше исходов, в качестве КТ рассматривались дебют АГ, СД и ХБП. После поправки на основные ФР было показано, что вечерний прием препаратов по сравнению с утренним характеризовался лучшим контролем амбулаторного АД и значимо более низким риском первичной КТ (ОШ 0,55, 95% ДИ 0,50-0,61, р<0,001) [56]. Кроме того, интригующим выглядит значимое снижение риска не сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,58 (95% ДИ 0,49-0,68) при простой перестановке времени приема некоторых АГП [59]. Данный результат до сих пор не был объяснен.

На первый взгляд результаты Hygia Chronotherapy выглядели весьма многообещающими, но многие исследователи высказали опасения по поводу корректности полученных данных с учетом имеющихся ограничений исследования и особенностей отчетных документов и статей. Подробный разбор, в частности, выполнен Stergiou G, et al. [46] и Turgeon RD, et al. [59]. В качестве основных несоответствий и ограничений рассматриваются следующие: (1) неясно, являлось ли исследование действительно рандомизированным (несоответствие между формулировками протокола и публикации результатов); (2) несоответствие между разными публикациями по упоминанию КТ; (3) увеличение числа участников по сравнению с первоначально запланированным с 5000 до >18000 за период наблюдения без уточнения причин (для ответа на исследовательский вопрос достаточно было первоначально заявленного количества); (4) истинное количество пациентов, досрочно завершивших участие в исследовании или с невалидными результатами СМАД, или с низкой приверженностью (имеющиеся данные при сопоставлении с аналогичными исследованиями представляются заниженными, особенно с учетом 48-ч мониторирования); (5) неполное представление данных (отсутствуют цифры количества событий); (6) действительно ли исследование проводилось до первого события из первичной КТ; (7) мало информации о нежелательных явлениях, связанных с ночным снижением АД, и низкий процент нежелательных явлений в целом; (8) нет уверенности в том, что члены комитета по мониторингу исходов независимы от главных исследователей [46][59].

Таким образом, многообещающие результаты исследований MAPEC и Hygia Chronotherapy при подробном анализе имеют много ограничений и не могут служить основанием для изменения подхода к ведению пациентов с АГ.

Доложенные в 2022г с нетерпением ожидавшиеся результаты исследования TIME на данный момент поставили точку в вопросе, применять ли хронотерапевтический подход к пациентам с АГ. TIME — крупное проспективное тщательно спланированное децентрализованное РКИ с параллельными группами, включавшее 21104 пациента. Медиана периода наблюдения составила 5,2 года. Первичной КТ являлась сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу нефатального ИМ или инсульта. Не было выявлено преимуществ вечернего приема лекарств по сравнению с утренним в отношении первичной КТ (отношение шансов (ОШ) 0,95, 95% ДИ 0,83-1,1, р=0,53), также не выявлено различий ни по одной из вторичных КТ и по подгруппам. Важно, что вечерний прием не приводил к повышению частоты ночной гипотонии и связанных с ней осложнений [45]. В исследовании использованы новые технологии онлайн набора участников, подписания согласия, наблюдения и сбора данных. Анализ набора пациентов показал его успешность, результаты по последующему наблюдению, частоте выбытия удержания в протоколе были приемлемы [83]. Таким образом прием АГП вечером ничем не лучше утреннего в отношении предотвращения ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти, но столь же безопасен. Это позволяет рекомендовать клиницистам концентрироваться не на времени назначения лекарств, а на выборе оптимальных препаратов и поддержании приверженности пациентов к лечению в т.ч. путем определения удобного для пациентов времени приема. При этом нужно помнить, что в большинстве исследований, составляющих доказательную базу стратегии по современному лечению АГ, АГП принимались утром [84].

ХТ в особых группах

Интерес представляет изучение возможностей ХТ в группах с сопутствующими заболеваниями, затрудняющими достижение целевого АД. Проведены исследования в популяциях с СД, ХБП, резистентной АГ [34]. часть из них выполнены на основе базы данных MAPEC [47, 48, 85] и демонстрируют преимущества вечернего дозирования и в отношении АД, и в отношении КТ. Несколько работ в небольших группах с ХБП [52][86], резистентной АГ [53], синдромом обструктивного апноэ сна [87] показывают значимое улучшение суточного профиля АД. Вечерний прием АГТ у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна имел благоприятный эффект на АД, независимо от наличия CPAP терапии. Вероятно, назрела необходимость проведения в данных подгруппах крупных тщательно спланированных РКИ с жесткими КТ, с целью поиска новой потенциальной ниши для данного подхода.

Хронотерапия в рекомендациях

Большинство рекомендаций по АГ признают значимость ночной АГ. В Европейских рекомендациях также постулируется повышение ССР у пациентов с нон-диппингом, но рекомендаций в отношении вечернего приема препаратов нет [6]. В целом в большинстве международных рекомендаций, касающихся лечения АГ, ХТ пока уделено мало внимания (табл. 5). Ранее рекомендации ADA 2014г предписывали назначение хотя бы одного из АГП на ночь пациентам с АГ и СД [88], но согласно рекомендациям 2022г не следует отдавать предпочтение вечернему приему, т.к. показанные преимущества не были воспроизведены в последующих исследованиях [89]. В готовящихся к публикации обновленных рекомендациях Российского кардиологического общества постулируется, что перенос приема стандартной АГТ на вечер по сравнению с утренним приемом не улучшает исходы АГ, но при этом не опасен, хотя приверженность к лечению выше в утренние часы. Поэтому можно рекомендовать принимать АГП утром или вечером, на усмотрение пациента и с учетом мнения врача2...

Данные, свидетельствующие о связи нарушенного суточного ритма АД с повышением ССР, неоспоримы и продолжают накапливаться, однако ХТ в качестве антигипертензивной стратегии остается предметом дискуссий как в отношении антигипертензивного эффекта, так и в отношении влияния на исходы. Длительное время доказательная база ХТ АГ базировалась либо на исследованиях, исходно не предполагавших такого анализа, либо на большом количестве работ одного испанского центра, включая крупные исследования MAPEC и Hygia Chronotherapy, большинство из которых имеет ряд методологических проблем и несоответствий в публикациях, в связи с чем их результаты о значительных преимуществах хронотерапевтического подхода нужно трактовать с осторожностью. Результаты исследований HARMONY и TIME, специально спланированных для тестирования гипотезы о преимуществах вечернего приема АГП по сравнению с утренним, не подтвердили таковых ни в отношении суточного профиля АД, ни в отношении влияния на ССР и временно поставили точку в спорах. В настоящий момент убедительных данных о преимуществах хронотерапевтического подхода к лечению АГ нет. В то же время свидетельств неблагоприятного влияния вечернего приема лекарств на АД также не выявлено, в связи с чем назначать терапию можно и утром, и вечером. Время приема препарата может быть выбрано исходя из предпочтений пациента. Акцент следует делать на эффективность АГП и наилучшую приверженность к лечению, в связи с чем оптимальным является однократное применение комбинированных препаратов, компоненты которых обладают стабильным эффектом в течение 24 ч. Фиксированные комбинации периндоприла и индапамида (Нолипрел А Би-форте, "Сервье", Франция) и амлодипина, индапамида и периндоприла (Трипликсам, "Сервье", Франция), компоненты которых являются препаратами длительного действия, подтвердили свою эффективность и стабильность антигипертензивного эффекта в большом количестве постмаркетинговых исследований в разных группах пациентов. В готовящейся к публикации обновленной версии Рекомендаций по лечению АГ Российского кардиологического общества 2023г впервые четко прописано положение по ХТ в лечении АГ. Изменение существующего подхода возможно только после получения новых данных в крупных тщательно спланированных РКИ с жесткими КТ на больших популяциях (в т.ч. в популяциях с коморбидностью, связанной с повышением ночного АД). Возможно, важную роль в планировании таких исследований должны играть клинические фармакологи.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1 Проект клинических рекомендаций "Артериальная гипертензия у взрослых 2022". https://scardio.ru/content/Guidelines/project/KR_AG.pdf. 2 Проект клинических рекомендаций "Артериальная гипертензия у взрослых 2022". https://scardio.ru/content/Guidelines/project/KR_AG.pdf.