В российское многоцентровое проспективное наблюдательное исследование BYHEART включено 842 пациента из 126 центров в 34 городах Российской Федерации. Данное исследование было проведено в соответствии с требованиями Good Clinical Practice (надлежащая клиническая практика) и на основании протокола, одобренного Независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований, и при консультативной поддержке научного консорциума "КАРДИОНИС", организованного ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России.

Уведомление об инициации настоящего исследования, критерии включения, подробная характеристика материалов и методов, промежуточные и основные результаты были опубликованы ранее [4-6].

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и соответствовали следующим критериям включения: мужчины или женщины старше 18 лет, диагностированная ХСН IIIV ФК (с подтверждением в ходе скрининга: ФВ ЛЖ по данным эхокардиографии <50%); показатели теста 6-минутной ходьбы (6МТХ) <425 м, ОМТ ХСН. В зависимости от состояния пациента врач-исследователь назначал лечение ЭФ в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению [4].

В исследовании предусматривалось 4 визита наблюдений — 1 визит включения (В1), 2 визит (В2) после завершения курса (2-6 нед. после В1 лечения), 3 визит через 3 мес. лечения (В3), 4 визит через 6 мес. после завершения курса терапии препаратом (В4). Всем пациентам во время проводимых визитов врач-исследователь регистрировал демографические данные, сведения о состоянии пациентов (симптомы ХСН по шкале оценки клинического состояния (ШОКС)), ФК ХСН (NYHA), качество жизни по Миннесотскому опроснику (MLHFQ), показатели 6МТХ, NT-proBNP и ФВ ЛЖ только на В1 и В2.

Статистическая обработка данных. Для сбора и обработки данных исследования применялась система управления клиническими и наблюдательными исследованиями SaaS-типа "Энроллми.ру"1 (проект Сколково, Россия). Описательная статистика представлена в виде среднего значения (M) и 95% доверительного интервала через дефис (95% доверительный интервал 5-95) и в виде медианы (Md) и значений 25% нижнего и 75% верхнего квартилей (Q 25-75).

Аналитическая статистика выполнялась с использованием парного t-теста Стьюдента для количественных данных с нормальным распределением или критерия суммы рангов/знаков Вилкоксона для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Категориальные переменные сравнивались с помощью теста χ2 (кси-квадрат) или точного теста Фишера. Числовое значение вероятности (р) <0,05 (двухсторонняя проверка значимости, все значения p округлены до трех знаков после запятой) демонстрировало статистическую значимость различий.

Статистический анализ данных проводился для пациентов в группах СНнФВ и СНунФВ, внутри группы в зависимости от курса лечения фосфокреатином: подгруппа А — пациенты, получившие курс лечения фосфокреатином <20 г/курс, и подгруппа Б — пациенты, получившие курс лечения фосфокреатином ≥20 г/курс. Пациентам в группе СНунФВ доза >20 г/курс назначалась с более высоким NTproBNP (p=0,026), при СНнФВ доза >20 г/курс назначалась чаще, чем <20 г/курс (p=0,000). Подробная сравнительная клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

После проведения инфузии ЭФ у пациентов как в группе с СНнФВ (рис. 1), так и в группе СНунФВ (рис. 2) отмечалось статистически значимое снижение ФК ХСН по NYHA начиная с В3 (через 3 мес.) и сохранялась данная динамика на В4 (через 6 мес.) по сравнению с исходным В1. Улучшение ФК ХСН наблюдалось независимо от суммарной дозы ЭФ в группах исследования.

Улучшение функционального статуса пациентов также было подтверждено увеличением дистанции, пройденной во время выполнения 6МТХ в наблюдаемых группах при контрольных визитах. На фоне проведенного лечения фосфокреатином наблюдалось улучшение клинического состояния у пациентов как с СНнФВ, так и с СНунФВ. Всем пациентам до лечения, на В2, В3 и В4 проводился 6МТХ. На В2 пациенты с СНнФВ проходили в среднем 288±83 м (Δ+57 м), а больные с СНунФВ — 353±87 м (Δ+58 м), что было значимым по сравнению с исходными показателями 231±83 и 296±83 м, соответственно (р<0,05). Через 3 (В3) и 6 (В4) мес. наблюдения в обеих группах отмечался значимый прирост пройденной дистанции на +95 и +110 м, соответственно, в группе СНнФВ, и на +68 и +84 м, соответственно, в группе СНунФВ (р<0,05). При анализе пройденной дистанции при 6МТХ в зависимости от введенной суммарной дозы ЭФ подгруппах А и Б у пациентов как со сниженной, так и с умеренно-сниженной ФВ ЛЖ независимо от дозы препарата было статистически значимое увеличение данного параметра (табл. 2).

Изменение качества жизни пациентов, согласно MLHFQ, также оказалось статистически значимым у пациентов в группах наблюдения СНнФВ и СНунФВ с разными суммарными дозами введения ЭФ начиная с В2, и данная тенденция сохранялась на протяжении всего периода наблюдения (через 3 и 6 мес.) (табл. 3).

На рисунке 3 представлена динамика разницы суммарного индекса MLHFQ в наблюдаемых группах.

Согласно ШОКС у пациентов в обеих группах наблюдения с СНнФВ и СНунФВ после инфузии ЭФ отмечалась статистически значимая динамика уменьшения баллов изучаемой шкалы, начиная с первого контрольного визита (В2), и сохранялась в течение всего периода наблюдения. Результаты представлены в таблице 4 и рисунке 4.

У 298 пациентов исходно и после курса инфузии фосфокреатина на В2 определялась концентрация NT-proBNP сыворотки крови. При исследовании NT-proBNP в сыворотке крови как в группе СНнФВ, так и с СНунФВ исходно была получена высокая концентрация биомаркера. При сравнении групп по уровню NT-proBNP наблюдалось значимо более высокая концентрация показателя в группе СНнФВ по отношению к группе СНунФВ, что свидетельствует о более тяжелом течении СН в этой группе. Таким образом, проведенный курс лечения фосфокреатином способствовал статистически значимому снижению данного показателя в обеих группах пациентов, несмотря на исходно более высокий уровень NTproBNP в группе больных с ФВ ЛЖ <40% (данные представлены на рисунках 5, 6). Положительная динамика в виде снижения концентрации NT-proBNP свидетельствует об эффективности курса терапии фосфокреатина у пациентов с ХСН.

Дополнительно для оценки эффективности терапии фосфокреатином был проведен анализ динамики концентрации NT-proBNP в различных ФК ХСН по NYHA. Было выявлено, что у пациентов независимо от ФК ХСН, а значит и тяжести течения, отмечалась значимая положительная динамика в виде снижения уровня NT-proBNP, но необходимо отметить, что в группе IV ФК было небольшое количество пациентов (рис. 7).

Средняя ФВ ЛЖ пациентов в группе СНнФВ исходно составляла 34,27±4,75%. При оценке ФВ ЛЖ на В2 отмечалась значимая положительная динамика в виде прироста ФВ ЛЖ — 36,85±5,33%; Δ=+2,58; р<0,005. В группе СНунФВ исходный показатель ФВ ЛЖ составил 45,63±2,87, в дальнейшем на В2 наблюдалось также значимое повышение до 47,20±3,28, Δ=+1,58; р<0,005. У пациентов независимо от суммарной дозы ЭФ за курс лечения отмечалось повышение ФВ ЛЖ (p<0,05) в группах СНнФВ и СНунФВ. Динамический анализ ФВ ЛЖ в группах СНнФВ и СНунФВ в зависимости инфузии ЭФ в суммарной дозе <20 грамм или >20 грамм за курс терапии представлен на рисунке 8.

Исследование BYHEART является одним из крупнейших проспективных исследований в мире, в котором изучена эффективность ЭФ у пациентов с ХСН. В нашей работе показано положительное влияние курса терапии фосфокреатином на клинико-функциональный статус пациентов с ХСН, снижение концентрации NT-proBNP и улучшение систолической функции миокарда ЛЖ. Наши данные согласуются с результатами ранее проведенных клинических исследований. Одним из первых крупных плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) (n=1174) была работа Grazioli I, et al. [7], в которой наблюдалось улучшение симптомов и ФК ХСН через 6 нед. терапии ЭФ, назначенной к стандартному лечению (дигоксин, диуретики, нитраты). В другом РКИ Андреев Н. и др. [8] выявили улучшение ФК ХСН, увеличение ФВ ЛЖ и уменьшение частоты желудочковых экстрасистол у пожилых пациентов с СН II-III классов по NYHA с ишемической этиологией (n=67). В российском РКИ доказано улучшение функционального статуса, систолической и диастолической функции ЛЖ у пациентов с ишемической ХСН (n=70) после курса внутривенной терапии ЭФ ("Неотон") [9]. Подобные результаты были получены в РКИ с участием пациентов, страдающих дилатационной кардиомиопатией (n=79), у которых после курса терапии ЭФ отмечалось уменьшение конечно-диастолического размера (КДР) ЛЖ, прирост ФВ ЛЖ, улучшение клинического состояния по сравнению с группой контроля [10].

В работе Wang FR, et al. [11] пациенты с ишемической и неишемической СН были рандомизированы в 2 группы: 1 группа (n=32) получала стандартную терапию ХСН (дигоксин, иАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, БАБ, нитраты), во 2 группе (n=32) к терапии ХСН был проведен курс внутривенных инфузий ЭФ в течение 2 нед. Авторы показали значимое снижение уровня мозгового натрийуретического пептида (BNP) и улучшение систолической функции ЛЖ, ударного объёма и сердечного выброса по сравнению с исходными после курса лечения. Схожие результаты получены в РКИ [12], в котором участвовали пожилые пациенты с ХСН (n=40), где в группе лечения после проведения курса внутривенной инфузии ЭФ в течение 8 нед. значимо снизился уровень BNP, сократился КДР и конечно-систолический размер и увеличилась ФВ ЛЖ, что сопровождалось улучшением клинического состояния. В крупном РКИ [13] (n=180) у пациентов с ХСН и сахарным диабетом после курса внутривенной инфузии ЭФ к ОМТ ХСН (иАПФ/ блокаторы рецепторов ангиотензина II, БАБ, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, диуретики) через 30 дней доказано значимое повышение ФВ ЛЖ, сокращение КДР и конечно-систолического размера, снижение концентрации BNP и улучшение качества жизни. В работе Симакова А. А. и др. [14] пациенты с СН и ишемической болезнью сердца (n=105) были рандомизированы в группу (n=50) внутривенной терапии ЭФ ("Неотон") и контрольную группу (n=55). Через 1 мес. после терапии ЭФ было доказано статистически значимое снижение конечных систолического и диастолического объемов, а также увеличение ФВ ЛЖ, снижение NT-proBNP и повышение толерантности к физическим нагрузкам. В 2020г опубликованы результаты исследования [15], где изучалась эффективность применения сакубитрил/валсартан в сочетании с инфузией ЭФ у пациентов с ХСН (n=87). В группе лечения (n=43) по сравнению с контрольной группой (n=44) через 8 нед. было зарегистрировано значимое улучшение систолической функции ЛЖ, повышение толерантности к физическим нагрузкам и снижение уровней биомаркеров ХСН — NT-proBNP и H-FABP (белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа). В исследовании [16], где изучалась эффективность ЭФ у пожилых пациентов с ХСН, доказано, что после курса терапии ЭФ снизилась значимо концентрация NT-proBNP, галектина-3, ST2, копептина и улучшился ФК ХСН по сравнению с контрольной группой. Резюмируя, важно отметить, что многочисленные клинические исследования, в т.ч. плацебоконтролируемые РКИ, доказали положительное влияние проведенного курса ЭФ в сочетании с ОМТ ХСН на клиническое состояние, биомаркеры СН и обратное ремоделирование миокарда. Исследование BYHEART продемонстрировало, что независимо от ФВ ЛЖ — СНнФВ и СНунФВ, и тяжести клинического состояния, курс внутривенной инфузии ЭФ на фоне ОМТ СН приводит к повышению качества жизни, улучшению симптомов по шкале ШОКС, повышает толерантность к физическим нагрузкам, снижает концентрацию NT-proBNP, улучшает систолическую функцию ЛЖ, и эффект сохраняется как минимум 6 мес.

Включение в комплексное лечение ЭФ у пациентов с ХСН, согласно результатам исследования BYHEART, позволит существенно улучшить клинико-функциональный статус, качество жизни и обратное ремоделирование миокарда ЛЖ у такой сложной когорты больных. Очевидно, что применение ЭФ требует дальнейших исследований для оценки его прогностического значения у пациентов с ХСН.

Отношения и деятельность. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании "Альфасигма Рус". Компания "Энроллми.ру" осуществляла сбор и обработку данных исследования. Представители компании "Альфасигма Рус" не оказывали какоголибо влияния на анализ и интерпретацию данных. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

1. LLC "Enrollme.ru". Сlinical and observational research management system. Av. At: https://enrollme.ru/. Russian: ООО "Энроллми.Ру". Система управления клиническими и наблюдательными исследованиями. Доступно на: https://enrollme.ru.