Протокол клинического исследования ФРИДОМ1 (Фортелизин® в Рандомизированном Исследовании ДОгоспитального (или раннего) тромболизиса в сравнении с Метализе®) (NCT02301910 Format 1) был одобрен Минздравом России и Советом по этике Минздрава России, локальными этическими комитетами клинических центров и полностью соответствует этическим нормам Хельсинкской декларации и ICH GCP (Разрешение Минздрава России № 261 от 16.05.2014).

Перед включением в исследование все пациенты подписали форму Информированного согласия на участие в Исследовании.

В исследовании ФРИДОМ1 приняло участие 382 пациента, с учетом возможности 10% выбывания, в 11 клинических центрах — по 191 пациенту в группах Фортелизина® и Метализе®. Все включенные в исследование ФРИДОМ1 пациенты получали лечение на догоспитальном и раннем госпитальном этапах, которое включало прием ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в стандартных дозировках, Фортелизин® или Метализе®. Спасительное ЧКВ проводилось в случае неэффективного тромболизиса и плановое ЧКВ — через 3-24 ч после его проведения, сопровождающегося положительной ЭКГ-динамикой. При наличии показаний проводилось ЧКВ со стентированием инфаркт-связанной коронарной артерии.

Фортелизин® вводился однократно болюсно в течение 10 сек в единой дозе 15 мг вне зависимости от массы тела пациентов. Препарат Метализе® вводился однократно болюсно в течение 10 сек в дозе 3050 мг в зависимости от массы тела: 30 мг при массе <60 кг, 35 мг — при массе от 60 до 70 кг, 40 мг — при массе от 70 до 80 кг, 45 мг — при массе от 80 до 90 кг и 50 мг — при массе >90 кг.

Материал, методы и статистический анализ были подробно обозначены ранее [10]. Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров проводилась при помощи критерия Манна-Уитни, для дискретных — при помощи точного критерия Фишера. Доверительные интервалы (ДИ) для частот построены методом Клоппера-Пирсона.

Наблюдательное исследование однолетних результатов ФРИДОМ1 проводилось с целью изучения и клинических исходов в группах препаратов Фортелизин ® и Метализе®. Сбор и анализ данных осуществлялся клиническими центрами при содействии НИИ Кардиологии Сибирского отделения РАН (г. Томск) путем телефонного контакта. Оценивался однолетний статус пациента: однолетняя смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), однолетняя выживаемость [10].

Мониторинг применения препарата Фортелизин® осуществлялся добровольно врачами, фельдшерами скорой медицинской помощи (СМП) и врачами лечебных учреждений путем заполнения листа мониторинга в период с июня 2013 по декабрь 2021гг.

Ключевые характеристики и временные интервалы пациентов приведены в таблице 1 и позволяют говорить о том, что в исследование ФРИДОМ1 были включены сопоставимые пациенты.

В таблице 2 дано распределение пациентов в группах Фортелизина® и Метализе® в зависимости от массы тела пациентов. Один пациент в группе Фортелизина ® был исключен из исследования эффективности независимым экспертом по мониторингу данных ввиду отсутствия у пациента с ОИМпST.

Распределение пациентов в зависимости от массы тела в группах препаратов Фортелизин® и Метализе ® было в целом равномерное: до 60 кг по 4 пациента, от 60 до 70 кг — 21 и 23, соответственно, от 70 до 80 кг — 39 и 43 пациента с преобладанием в группе Метализе®, от 80 до 90 кг пациентов было больше в группе Фортелизина®, чем в группе Метализе® — 63 и 47 человек, соответственно, в группе пациентов от 90 до 100 кг картина была обратная — преобладание было в группе Метализе® — 41 пациент vs 30 в группе Фортелизина®. В подгруппе свыше 100 кг отмечено одинаковое число пациентов в обеих группах — по 33 человека.

Во всех подгруппах пациентов с различной массой тела разница между препаратами Фортелизин® и Метализе ® была статистически недостоверной. Средняя масса тела во всех подгруппах с различной массой была сравнима в группах Фортелизина® и Метализе ®. Разница между показателями была статистически недостоверна.

Результаты первичных и вторичных критериев эффективности в исследовании ФРИДОМ1 подробно описаны ранее [9].

В исследовании ФРИДОМ1 оценка “не меньшей эффективности” проводилась по разнице достижения реперфузии по критериям TIMI 2 + TIMI 3 в группах препаратов Фортелизин® и Метализе®.

Разница в достижении восстановления кровотока по данным коронарной ангиографии (КАГ) TIMI 2 + TIMI 3 c 95% ДИ в группах Фортелизина® и Метализе® (разница абсолютного риска) составила -0,81%, 95% ДИ от -10,39% до 8,72%, что подтвердило проверяемую в исследовании гипотезу “не меньшей эффективности”, т.к. левый 95% ДИ разницы абсолютных рисков не выходил за пределы границы, равной 12,5% (рис. 1) (pне меньшей эффективности< 0,0069).

В таблице 3 представлены результаты эффективности препаратов Фортелизин® и Метализе® по динамике ЭКГ к 90 мин после тромболизиса. В группе Фортелизина® в подгруппе до 60 кг эффективность по ЭКГ составила 75%, от 60 до 70 кг — 76%, от 70 до 80 кг — 82%, от 80 до 90 кг — 81%, от 90 до 100 кг — 81%, свыше 100 кг — 79%.

В группе Метализе® в подгруппах с различной массой тела были получены аналогичные результаты эффективности по данным ЭКГ: в подгруппе до 60 кг — 75%, от 60 до 70 кг — 83%, от 70 до 80 кг — 86%, от 80 до 90 кг — 77%, от 90 до 100 — 81%, >100 кг — 76%. Разница между всеми подгруппами была статистически недостоверной (p1=1,00; p2=0,72; p3=0,76; p4=0,64; p5=1,00; p6=1,00).

В таблице 4 представлены результаты эффективности препаратов Фортелизин® и Метализе® по данным КАГ (TIMI 2-3). В группе Фортелизина® в подгруппе пациентов до 60 кг кровоток в инфарктсвязанной коронарной артерии восстановился у всех 4 пациентов (100%), в подгруппе пациентов от 60 до 70 кг коронарный кровоток восстановился в 81% случаев, в подгруппе от 70 до 80 кг — у 74%, в подгруппе пациентов от 80 до 90 кг — у 70%, в подгруппе от 90 до 100 кг — в 67% случаев, в подгруппе >100 кг — в 58%.

В группе Метализе® в подгруппах с различной массой тела были получены сравнимые результаты по данным КАГ: в подгруппе до 60 кг — 50%, от 60 до 70 кг — 67%, от 70 до 80 кг — 84%, от 80 до 90 кг — 70%, от 90 до 100 кг — 66%, >100 кг — 64%. Разница между всеми подгруппами Фортелизина® и Метализе® по данным эффективности по КАГ была статистически недостоверной (p1=0,43; p2=0,48; p3=0,41; p4=1,00; p5=1,00; p6=0,80).

Таким образом, применение препарата Фортелизин ® в единой дозе 15 мг во всех подгруппах с массой тела <60 кг и >100 кг показывает сравнимую эффективность с препаратом Метализе®, вводимом в дозах: 1) 30 мг при массе тела <60 кг, 2) 35 мг — при массе тела от 60 до 70 кг, 3) 40 мг — при массе тела от 70 до 80 кг, 4) 45 мг — при массе тела от 80 до 90 кг, 5) 50 мг — при массе тела >90 кг.

В таблице 5 представлены однолетние результаты и клинические исходы применения препарата Фортелизин® в исследовании ФРИДОМ1.

Однолетний статус пациента был определен у 186 из 191 (97%) в группе Фортелизина® и у 185 из 191 (97%) пациента в группе Метализе®. Однолетняя смертность от любой причины составила 6% и 7% в группах Фортелизина® и Метализе®, соответственно (p=0,83).

Однолетняя смертность от ССЗ в группе Фортелизина ® составила — 5%, в группе Метализе® — 7% (p=0,67).

Смертность от любой причины между 30 днем и 1 годом в группе Фортелизина® отмечена у 4 пациентов (2%), у 3 из них от ССЗ (2%), в группе Метализе® — у всех 5 пациентов (3%) от ССЗ. Разница была статистически недостоверна (p=0,77).

Однолетняя выживаемость была высокой и составила 94% в обеих группах (рис. 2).

Начиная с 2013г по настоящее время клиническое применение препарата Фортелизин®, вводимого в дозе 15 мг вне зависимости от массы тела, насчитывает >50 тыс. пролеченных пациентов.

Мониторинг эффективности и безопасности препарата Фортелизин® осуществляется постоянно с июня 2013г по декабрь 2021г. В этот период он охватил 19243 пациентов с ОИМпST. Средний возраст пациентов, которым вводился препарат Фортелизин ®, составил 66 лет, старше 75 лет было 2583 человека (13%), мужчины составили 70% от общего числа пациентов. По локализации патологии преобладал передний инфаркт миокарда (табл. 6). Медиана времени от начала симптомов инфаркта миокарда до введения препарата Фортелизин® составила 182 мин. Признаки реперфузии миокарда, по данным ЭКГ, к 90 мин отмечались у 14624 пациентов, что составило 76%. По данным КАГ восстановление коронарного кровотока по критериям TIMI 3 наблюдалось у 1779 из 4805 пациентов (37%), по критерию TIMI 2 — у 1643 пациентов (34%), всего по сумме TIMI 2 + 3 — у 3422 пациентов (71%).

Госпитальная летальность составила 5%, большие кровотечения наблюдались у 250 пациентов (1,3%), из которых у 92 развилось внутричерепное кровоизлияние (0,5%), малые кровотечения, как правило из мест пункций, отмечались в 2,4% случаев.

Приведенные выше результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования ФРИДОМ1, его однолетние клинические исходы показывают высокую выживаемость пациентов, которым применялся препарат Фортелизин® в рамках фармакоинвазивной стратегии. Широкий опыт применения препарата Фортелизин® в реальной клинической практике, начиная с 2013г, у более чем 50 тыс. пациентов, как на раннем госпитальном, так и, прежде всего, на догоспитальном этапах оказания медицинской помощи в Российской Федерации, говорит о высокой эффективности и безопасности препарата, а его однократное болюсное введение в течение 10-15 сек в единой дозе 15 мг при любой массе тела пациента делает удобным в применении в условиях СМП.

Вместе с тем необходимость определения дозы препарата Метализе® в зависимости от массы тела пациента может увеличивать вероятность ошибки медицинского персонала при определении (уточнении) достоверного веса пациента, что создает определенное неудобство при проведении догоспитального тромболизиса препаратом Метализе® в условиях СМП.

В литературе широко представлен опыт применения препарата Фортелизин® в дозе 15 мг вне зависимости от массы тела как на догоспитальном, так и госпитальном этапах в реальной клинической практике [11-25].

Под эгидой Общества специалистов по неотложной кардиологии результаты применения препарата Фортелизин® в единой дозе в 15 мг неоднократно обсуждались на Российских конгрессах кардиологов, Конгрессах неотложной кардиологии, СМП, представлялись на международных форумах. С 2015г по настоящее время препарат Фортелизин® входит в обновленный перечень “Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов”, а курсовая стоимость тромболизиса препаратом Фортелизин® на 20% меньше, чем препаратом Метализе®.

В 2019г препарат Фортелизин® был включен в Евразийские клинические рекомендации по диагностике и лечению острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST (ОКСпST).

С 2020г препарат Фортелизин® представлен в Клинических рекомендациях Российского кардиологического общества по “Острому инфаркту миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы”, одобренных научно-практическим советом Минздрава России.

Приказом Минздрава России № 1165н от 28.10.2020 препарат Фортелизин® входит в обновленные требования к комплектации лекарственными препаратами и медицинскими изделиями укладок и наборов для оказания СМП.

Приказом Минздрава России № 612н от 10.06.2021г препарат Фортелизин® включен в “Стандарт медицинской помощи взрослым при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы (диагностика, лечение и диспансерное наблюдение)”, что в полной мере сняло существовавшие ранее административные барьеры для его широкого применения [26].

Препарат Фортелизин® является единственным отечественным тромболитическим препаратом для однократного болюсного введения и включен во все нормативные и регламентные документы Минздрава России, определяющие порядки и стандарты оказания медицинской помощи пациентам ОИМпST, и может применяться на любом ее этапе, включая догоспитальный, а также при осуществлении фармакоинвазивной стратегии лечения острого инфаркта миокарда.

В сентябре 2021г в Lancet Neurology были опубликованы результаты исследования ФРИДА — “Неиммуногенная рекомбинантная стафилокиназа в сравнении с альтеплазой у пациентов с ишемическим инсультом (ИИ) не позднее 4,5 ч от начала симптомов” [27], основанием проведения которого послужили приведенные выше результаты высокой эффективности и безопасности препарата Фортелизин® у пациентов с ОИМпST.

Исследование ФРИДА показало, что неиммуногенная стафилокиназа (препарат Фортелизин®, “СупраГен”, Москва, Россия) является эффективным и безопасным тромболитическим средством для лечения пациентов с ИИ в первые 4,5 ч от начала симптомов. Быстрый и легкий способ введения препарата Фортелизин в виде однократного болюса в единой дозе 10 мг у всех пациентов без необходимости их взвешивания упрощает и расширяет возможности его клинического применения.

Таким образом, препарат Фортелизин® является единственным в мире разрешенным тромболитическим препаратом, применяемым однократно болюсно как при ОИМпST, так и при ИИ, в единой дозе вне зависимости от массы тела пациента.

Применение препарата Фортелизин® в исследовании ФРИДОМ1 и реальной клинической практике в виде однократного быстрого (10 сек) болюса в единой дозе 15 мг у пациентов с ОИМпST с любой массой тела показало свою высокую эффективность и безопасность, в т.ч. и на догоспитальном этапе в условиях СМП.

Отношения и деятельность. Марков В. А., Вышлов Е. В., Макаров Е. Л., Клейн Г. В. получали спонсорские гонорары за исследования от Берингер Ингельхайм, СупраГен и лекторские вознаграждения от АстраЗенека, Берингер Ингельхайм, Байер, Cанофи, СупраГен. Аксентьев С. Б. получал спонсорские гонорары за исследования от Санофи, НМИЦ Кардиологии, СупраГен и лекторские вознаграждения от АстраЗенека, Байер, СупраГен. Дупляков Д. В., Платонов Д. Ю., Рабинович Р. М. получали спонсорские гонорары за исследования от Пфайзер, СупраГен и лекторские вознаграждения от Берингер Ингельхайм, Байер, Cанофи, СупраГен. Константинов С. Л., Кулибаба Е. В. получали лекторские вознаграждения от АстраЗенека, Берингер Ингельхайм, СупраГен. Баранов Е. А., Крицкая О. В., Пономарев Э. А., Юневич Д. С. получали спонсорские гонорары за исследования от СупраГен. Талибов О. Б. получал гонорары за консультации по разработке дизайна и статистическую обработку результатов исследований от Берингер Ингельхайм, СупраГен, Колединский А. Г. получал лекторские вознаграждения от АстраЗенека, Байер, СупраГен. Терещенко С. Н. получал гранты от Пфайзер, Новартис, Сервье, спонсорские гонорары за исследования от Амджен, АстраЗенека, Байер, Сервье, Санофи, Вифор, Пфайзер, Такеда, Берлин Хеми, лекторские вознаграждения от Амджен, АстраЗенека, Байер, Сервье, Санофи, Вифор, Пфайзер, Такеда, Берлин Хеми, Берингер Ингельхайм, Евросервис, Аспен, СупраГен. Шахнович Р. М. получал лекторские вознаграждения от Амджен, АстраЗенека, Пфайзер, Байер, Берингер Ингельхайм, Новартис, Санофи, Сервье, Берлин Хеми, КРКА, Аспен, Эбботт, СупраГен. Ускач Т. М. получала лекторские вознаграждения от Акрихин, АстраЗенека, Берингер Ингельхайм, Гедеон Рихтер, Новартис, Пфайзер, Сервье, СупраГен. Яровая Е. Б., Куценко В. А., Орловский А. А., Вязова Н. Л. — конфликт интересов не заявляется.