Одномоментное сравнительное исследование проведено на базе кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, кафедры эндокринологии № 1, Университетских клинических больниц № 1 и № 2 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России. В исследование включено 68 человек: 48 пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу краниальных и краниоспинальных опухолей в детстве (основная группа), и 20 здоровых лиц (контрольная группа).

Критериями включения в основную группу были: возраст от 16 до 40 лет, перенесенное краниальное и/или краниоспинальное облучение в детском или подростковом возрасте, завершение ЛТ ≥1 года до включения в исследование. Критерии включения в контрольную группу: здоровые добровольцы, сравнимые по полу и возрасту. Не включали беременных, пациентов с психическими заболеваниями, препятствовавшими проведению исследования.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол был одобрен Этическим комитетом Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Несовершеннолетние подписывали согласие в присутствии родителей.

Обследование включало сбор анамнеза, физикальное исследование, регистрацию электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях (аппарат CS-200 Office, Schiller, Швейцария), исследование липидного профиля (за дислипидемию принимали наличие хотя бы одного показателя, выходящего за пределы нормы), гормонального профиля, кардиопульмональный нагрузочный тест (эргоспирометрия, ЭСМ), исследование эндотелиальной функции и жесткости сосудов. У пациентов основной группы проведена также трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), а у пациентов, перенесших краниоспинальное облучение — дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов (Philips iU22, США).

ЭхоКГ выполнялась на сканере "Dimension/Vivid 7 PRO" (General Electric Medical System, Норвегия) с определением размеров камер, толщины стенок сердца, состояния магистральных сосудов, клапанного аппарата, легочной гипертензии; фракции выброса методом Симпсона, интеграла линейной скорости кровотока, диастолической функции.

ЭСМ выполняли с помощью системы Schiller CS-200 (Швейцария) в режиме анализа каждого дыхательного цикла с автоматическим усреднением данных каждые 30 сек до появления критериев остановки и/или жалоб выраженностью ≥7 баллов по 10-балльной шкале Борга. Применяли различные протоколы нагрузки — BRUCE, modified BRUCE, Naughton, в соответствии с физическим состоянием исследуемых. Оценивали переносимость и продолжительность нагрузки, основной лимитирующий симптом, метаболический эквивалент потребления кислорода (METS), пиковое потребление кислорода (VO2реаk), потребление кислорода при достижении анаэробного порога, объем минутной вентиляции (VE), объем выделяемого СO2, вентиляционный эквивалент СO2 (VE/VСO2). Пациентам с противопоказаниями к физической нагрузке, а также с выраженными ортопедическими и неврологическими нарушениями нагрузочный тест не проводился.

Импульсно-волновые характеристики сосудов измеряли с помощью пальцевого фотоплетизмографического устройства (Ангиоскан-01, "АнгиоСканЭлектроникс", Россия). В основе метода — неинвазивная регистрация пульсовой волны объема оптическим сенсором, работающим в ближней инфракрасной области спектра. Исследовались показатели индекса жесткости крупных артерий, индекса аугментации (также свидетельствует о жесткости артерий), индекса отражения мелких резистивных артерий. Проводилась окклюзионная проба с реактивной гиперемией на плечевой артерии, индекс окклюзии <2 свидетельствовал об эндотелиальной дисфункции.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программ Prism 9.2.0. Значения количественных параметров представлены в виде среднего арифметического ± среднеквадратичное отклонение (Mean±SD). Для проверки на нормальность распределения использовали тест Андерсона-Д’Арлинга. При сравнении двух групп для частотных переменных использовали точный тест Фишера, для количественных — критерий Манна-Уитни или t-критерий Стьюдента. Значение p<0,05 считалось статистически значимым.

В исследование включено 48 пациентов в возрасте от 16 до 40 лет. Данные их онкологического анамнеза и эндокринных нарушений представлены в таблице 1. Все пациенты находятся под наблюдением в клинике эндокринологии Университетской клинической больницы № 2 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова и получают при необходимости заместительную терапию. У одного пациента в анамнезе инсульт, еще у одного пациента при ЭхоКГ выявлен двустворчатый аортальный клапан. Других ССЗ, артериальной гипертензии и структурной патологии сердца не выявлено. Атеросклеротических бляшек или изменения толщины комплекса интима-медиа у пациентов не обнаружено.

Сравнительная характеристика лиц, перенесших онкологическое лечение, и здоровых представлена в таблице 2. Представители контрольной группы несколько старше по возрасту, хотя относятся к той же возрастной группе, что больные, среди них больше курящих. Пациенты основной группы ниже ростом, что связано, вероятнее всего, с дефицитом соматотропного гормона и облучением позвоночника. Кроме того, у них наблюдалось более низкое артериальное давление (АД) и более высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое.

При сопоставлении показателей липидного спектра концентрации липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов у пациентов, перенесших онкологическое лечение, были существенно выше, чем у здоровых. Дислипидемия выявлена у 56% пациентов, в то время как только 5% здоровых людей имели нарушения липидного обмена (табл. 2).

При исследовании функции эндотелия и жесткости сосудов у пациентов при более низком систолическом давлении в проксимальном отделе аорты оказался существенно выше индекс аугментации, нормализованный для ЧСС 75 уд./мин, отражающий жесткость крупных сосудов. Кроме того, у пациентов, перенесших онкологическое лечение, имелась тенденция к более низкому индексу окклюзии. Распространенность эндотелиальной дисфункции была достаточно высокой в обеих группах (табл. 2).

При ЭСМ данные физической работоспособности у пациентов, перенесших онкологическое лечение, были существенно ниже, чем у здоровых, отмечалось также снижение эффективности вентиляции (табл. 2).

У лиц, перенесших в детстве ЛТ по поводу опухолей ЦНС, значительно повышен риск инсульта. По данным различных исследований распространенность нарушений мозгового кровообращения составляет от 1,1% через 10 лет до 14,2% через 30 лет после лечения и зависит от дозы облучения [1][4].

Нами обследовано 48 пациентов в возрасте от 16 до 40 лет (в среднем 21,7±4,3 года), перенесших в детском возрасте комбинированное лечение по поводу опухолей ЦНС (преимущественно медуллобластом), через год и более после окончания ЛТ (средний срок 6,9±5,4 года) для оценки сердечно-сосудистых ФР, эндотелиальной дисфункции и других доклинических поражений сердца и сосудов. Все пациенты получали краниальное или краниоспинальное облучение в дозах, способствующих повышению риска инсульта и атеросклероза церебральных сосудов [1][4]. 90% больных получали ХТ без антрациклинов, но с использованием потенциально вазотоксичных препаратов, в частности, цисплатина [6]. Более чем у половины пациентов имелись эндокринные нарушения (соматотропная недостаточность, гипогонадизм, вторичный гипокортицизм и вторичный гипотиреоз), по поводу которых проводилась заместительная терапия.

Среди обследованных больных курил 1 человек, не было лиц с артериальной гипертензией, ожирением и сахарным диабетом. При сравнении с контрольной группой, состоящей из здоровых лиц, отмечались более низкий уровень АД и более высокая ЧСС в покое, что нередко встречается после лечения по поводу ЗНО и может быть связано, в частности, с вегетативной дисфункцией [7]. Пациенты, перенесшие опухоль ЦНС, были ниже ростом, вероятнее всего, в связи с эндокринными нарушениями и облучением позвоночника в анамнезе.

По сравнению с контрольной группой пациентов отличала значительно более высокая частота дислипидемии (56% vs 1%, р<0,0001) в основном за счет повышения уровня холестерина липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов. В предшествующих исследованиях отмечена высокая распространенность дислипидемии и метаболического синдрома у лиц, перенесших ЗНО в детстве. Так, распространенность дислипидемии у лиц с острым лимфобластным лейкозом в анамнезе варьирует от 16 до 23,3% [3][8]. В отдаленном периоде после лечения детских опухолей головного мозга Lin PY, et al. (2022) отмечали повышение уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) по сравнению с контрольной группой [9]. Cacciotti C, et al. (2022) установили, что у 25% таких пациентов повышены уровни общего холестерина, ХС-ЛНП и АД. Была обнаружена связь краниального облучения с гиперхолестеринемией, повышением ХС-ЛНП и АД и метаболическим синдромом [10]. По данным Siviero-Miachon A, et al. (2011) у пациентов, перенесших в детстве лечение по поводу медуллобластомы, выявлялось абдоминальное ожирение и снижение ХС-ЛВП [11]. Дислипидемию, ожирение и метаболический синдром связывают прежде всего с применением глюкокортикоидов, имеет значение также недостаточность гормона роста и снижение физической активности [2][3][12].

Один из пациентов имел в анамнезе инсульт. Ни у него, ни у других пациентов, перенесших краниоспинальную ЛТ, не выявлено не только атеросклеротических бляшек, но и увеличения толщины комплекса интима-медиа в магистральных артериях головы. Толщина комплекса интима-медиа сонной артерии может быть увеличена уже через 1-2 года после ЛТ [7], однако это показано в основном у пациентов с лимфомой Ходжкина, у которых вероятность получить высокую дозу на крупные сосуды значительно выше, чем у пациентов с ЗНО головного мозга. По этой же причине (малая доза на область сердца) нами не выявлено радиоассоциированных изменений при ЭхоКГ. Вместе с тем признаки эндотелиальной дисфункции по данным окклюзионной пробы обнаружены у 47% пациентов, перенесших ЗНО. Это достаточно высокий показатель для молодых людей, однако у здоровых он был практически таким же (45%), что мы связали с высокой распространенностью курения в контрольной группе. Тем не менее у больных имелась тенденция к более низкому среднему значению индекса окклюзии (р=0,051), а также существенно более высокий индекс аугментации, соответствующий большей сосудистой жесткости. В популяции и у целого ряда категорий пациентов признаки эндотелиальной дисфункции и повышение сосудистой жесткости рассматриваются как предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Определение их прогностического значения после перенесенного лечения по поводу ЗНО требует дальнейших исследований.

У пациентов, перенесших онкологические заболевания, зачастую снижена физическая работоспособность, и это влияет на прогноз. В исследовании Ness K, et al. (2020) среднее VO2реаk у 1041 пациента через 10 и более лет после перенесенного рака было значительно ниже, чем в группе сравнения, независимо от использования в анамнезе кардиотоксичной ХТ или ЛТ. Снижение толерантности к нагрузке было выявлено у 63,8% пациентов, получавших кардиотоксичное лечение, у 55,7% перенесших рак, но не подвергавшихся кардиотоксичной терапии, и у 26,3% "здоровых" и было ассоциировано с повышением смертности (отношение рисков =3,9; 95% доверительный интервал 1,09-14,14) [13]. В нашем исследовании у всех пациентов с опухолью головного мозга в анамнезе, которые выполнили кардиопульмональный нагрузочный тест, выявлено снижение VO2реаk, средний уровень этого показателя был значительно ниже, чем в группе сравнения. Кроме того, у онкологических пациентов более высокий уровень вентиляторного эквивалента и более низкое парциальное давление CO2 при нагрузке свидетельствовали о меньшей эффективности вентиляции. Учитывая отсутствие существенных изменений при ЭхоКГ, снижение толерантности к нагрузке не было связано с сердечными причинами. Более вероятна роль эндокринной и вегетативной патологии, а также достаточно низкого уровня физической активности по сравнению со здоровыми.

У пациентов молодого возраста, перенесших в детстве комплексное лечение по поводу опухолей ЦНС, которое включало краниальное или краниоспинальное облучение, по сравнению со здоровыми лицами выявлено повышение ЧСС, значительное увеличение распространенности дислипидемии, более высокие уровни триглицеридов, холестерина липопротеидов очень низкой плотности и показателя жесткости артериальной стенки. Кроме того, результаты ЭСМ свидетельствуют о существенном снижении толерантности к физической нагрузке, не связанном с кардиальной патологией. Уточнение механизмов и прогностического значения этих изменений, а также их возможной коррекции требует дальнейших исследований. Вместе с тем полученные результаты подтверждают необходимость регулярного мониторинга факторов сердечно-сосудистого риска, включая контроль липидного спектра, у данной категории пациентов и целесообразность применения профилактических мер, рекомендуемых лицам с повышенным риском ССЗ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Late Effects of Treatment for Childhood Cancer. Bethesda, MD: National Cancer Institute. https://www. cancer.gov/types/childhood-cancers/late-effects-pdq.