Проблема венозных тромбоэмболических осложнений является актуальной в современной медицине. Это обусловлено не только тяжестью течения и высокой летальностью, но и наличием ряда трудностей в своевременной диагностике данного осложнения. Согласно мировой статистике, в структуре летальности от сердечно-сосудистых заболеваний венозная тромбоэмболия (ВТЭ) занимает 3 место после инфаркта миокарда и инсульта.

ВТЭ представлена тромбозом глубоких вен (ТГВ) и собственно тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). ТЭЛА нередко является летальным осложнением ТГВ. Около 65% пациентов с ВТЭ имеют изолированный ТГВ, в то время как у 30% пациентов развивается ТЭЛА. Практическая значимость проблемы ТЭЛА обусловлена увеличением случаев легочных эмболий при таких патологиях и состояниях, как травмы, онкологические заболевания, хирургические вмешательства. В этиологии ТЭЛА играют роль как приобретенные факторы, так и генетические факторы. Предрасположенность к развитию ТЭЛА можно изучить с помощью оценки полиморфизмов генов системы гемостаза, которые опосредуют свои эффекты через белковый синтез. Определив генетически детерминированные факторы риска (ФР) развития ТЭЛА, можно своевременно провести профилактические мероприятия и улучшить прогноз заболевания.

Внушительное количество научных исследований были посвящены генетической детерминированности ТЭЛА и изучению полиморфизмов генов, а ссоциированных с риском развития ТЭЛА. Проанализировав данные мировой литературы, была выявлена противоречивость мнений различных авторов по поводу взаимосвязи генетических вариаций полиморфизмов генов системы гемостаза с развитием ТЭЛА, что и явилось целью нашего исследования научных публикаций.

Цель — изучить взаимосвязь генетических вариантов полиморфизмов генов (FGA, FGB, F2, F5, PAI, ITGA2) с риском развития ТЭЛА.

Ген FGA, являясь геном 1 фактора (F1) свертываемости крови, располагается на длинном плече четвертой хромосомы. Данный фактор свёртывания крови отвечает за регуляцию заключительного этапа коагуляционного каскада, влияет на образование "белого" тромба. Фибриноген — растворимый предшественник фибрина, представляет собой димер, каждая субъединица которого состоит из 3 белковых цепей: альфа (FGA), бета (FGB) и гамма (FGG). Мутация гена FGA имеет ассоциацию с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Взаимосвязь мутации гена альфа-цепи F1 и риска развития ТЭЛА была продемонстрирована в работе [1], где было обнаружено, что генотип ID полиморфизма rs35496957 гена FGA в группе с ТЭЛА в 2 раза чаще встречался по сравнению с контрольной группой среди женщин.

Согласно результатам научного исследования [2], частота выявления генетических мутаций в системе гемостаза у больных, перенесших ТЭЛА, cоставила 95,97%. У больных с тромбоэмболией чаще выявляли комбинацию двух и более генетических нарушений системы гемостаза. У женщин по сравнению с мужским полом чаще выявлялись сочетания полиморфизмов в генах FGA, FGB, PAI-1, MTHFR.

Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность β-цепи фибриногена. Замена гуанина на аденин в гене FGB приводит к повышению содержания фибриногена в плазме крови. Согласно современной литературе, носители аллеля A предрасположены к развитию ишемического инсульта, а  также увеличению вероятности возникновения аневризмы брюшной аорты. Стоит обратить внимание, что ряд исследователей указали на большую роль полиморфизмов генов фибриногена в процессах образования артериальных, нежели венозных тромбов [3].

Что касается наличия ассоциации полиморфизма данного гена с риском развития ТЭЛА, то было описано, что достоверных различий относительно полиморфизма rs1800790 гена FGB в обоих группах не было отмечено, однако генотип GG данного полиморфизма гена FGB среди мужчин встречался чаще в основной группе по сравнению с контролем (здоровые) [1].

Описан анализ, изучающий роль полиморфизма генов системы гемостаза в развитии венозного тромбоза и ТЭЛА у пациентов со злокачественными новообразованиями торакоабдоминальной локализации [4]. Основную группу составили 40 пациентов с перенесенным тромбозом/ТЭЛА, контрольную группу — 81 пациент без тромботических осложнений. В результате нарушение в гене FGB (455 G>A) rs1800790 диагностировано у 40% пациентов основной группы и у 26% контрольной группы (в гомозиготном состоянии в 2,5% и в 0% наблюдений, соответственно). Таким образом, можно считать, что мутация в гене FGB является генетически детерминированным ФР развития ТЭЛА.

За кодирование белка протромбина отвечает ген F2. При расщеплении протромбина в присутствии ферментов образуется тромбин. Полиморфизм гена F2 (20210 G>A) rs1799963, который характеризуется заменой гуанина (G) на аденин (A) в позиции 20210 гена, приводит в случае варианта А к увеличению экспрессии гена. Повышенный синтез протромбина — ФР развития инфаркта миокарда, тромбоза, в т.ч. и ТЭЛА. Рассмотрим результаты исследований, посвященных изучению взаимосвязи ТЭЛА и вариаций F2.

Обследовали 65 пациентов с установленным диагнозом ТЭЛА с целью изучения частоты встречаемости полиморфизмов генов системы гемостаза и выявили, что генотип GA полиморфизма F2 (20210 G>A) rs1799963 у пациентов с ТЭЛА значительно чаще встречался по сравнению с контрольной группой (здоровые люди). Риск развития тромбоэмболии у носителей мутантного аллеля A в 2,9 раза выше, чем у нормальных гомозигот GG [5]. Анализ суммарного влияния других протромбогенных полиморфизмов показал, что риск развития ТЭЛА возрастает в 22,2 раза, если у одного человека одновременно встречаются 3 и более мутантных аллелей в гомозиготном состоянии.

Изучена генетическая детерминированность ТЭЛА у пациентов с ТГВ. В исследуемой группе была выявлена связь между полиморфизмом гена F2 (20210 G>A) и носительством аллеля "ApoE E4": в 5 раз чаще встречалась данная генетическая комбинация в основной группе в сравнении с контрольной (5,1% и 1%, соответственно). Сочетание генотипов "F2 20210GA", "P2Y12 H1/H2" и аллеля "ApoE E4" было выявлено только в исследуемой группе, в контрольной группе не было отмечено (4,3% и 0%, соответственно). Из этого следует, что ФР развития ТЭЛА у пациентов с ТГВ с мутацией в гене F2 являются наличие ApoE-опосредованных изменений сосудистой стенки, а  также генетически обусловленная склонность к АДФ-зависимой гиперактивации тромбоцитов [6].

Ген F5, кодирующий свертывающий фактор 5, располагается в первой хромосоме. Активированный тромбином F5 является белком, который регулирует коагуляцию крови, являясь кофактором при превращении протромбина в тромбин 10 фактором (F10). Существует ряд противоречивых мнений по поводу риска развития ТЭЛА у носителей мутации гена F5, известной как Лейденовская мутация. Мутация Лейдена — замена гуанина на аденин в положении 1691, в результате чего в положении 506 аминокислота аргинин замещается на глутамин. В результате такой замены прокоагулянтная активность F5 не изменяется, но он становится резистентным к разрушающему действию активированного протеина С, что существенно увеличивает риск развития неконтролируемого свертывания крови.

Так, в ранее описанном нами исследовании [5] выявили, что частота встречаемости генотипа GA полиморфизма F5 (1691G>A) в основной и контрольной группах составила 9,2% и 1,5%, соответственно, риск развития ТЭЛА у носителей Лейденовской мутации в 6,6 раз выше по сравнению с типом GG.

В литературном обзоре описан повышенный риск развития тромботических осложнений у носителей мутации Лейдена [7].

Продемонстрировано двукратное снижение доли носителей мутации Лейдена в сравнении с контрольной группой (изолированный ТГВ) — 10,3% и 19,5%, соответственно, в группе пациентов с ТГВ, осложненным ТЭЛА [6]. Данный факт был раннее описан и другими авторами, демонстрирующими протективное влияние Лейденовской мутации на развитие ТЭЛА. Сочетанное носительство аллеля MTHFR 677T, а  также генотипов F1 455GA, F12 46CT и AGT 704ТC, было отмечено в 20 раз чаще у больных с мутацией Лейдена из группы "ТГВ+ТЭЛА" в сравнении с контролем [6].

У носителей мутации Лейдена F5 продемонстрирован повышенный примерно в 8 раз риск развития ТГВ и незначительный риск развития ТЭЛА [8].

Таким образом, мутацию гена F5 можно считать генетически детерминированным ФР развития ТЭЛА, однако проявление данной мутации зависит также от возраста, средовых факторов и совместного наличия других генетических мутаций.

Ген PAI кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE 1. Известно, что фибрин расщепляется под действием плазмина. Он синтезируется из плазминогена под действием активаторов плазминогена, которые бывают 2 типов — тканевой и урокиназный. Эти активаторы находятся в токе крови в комплексе с ингибиторами. Повышение активности ингибитора активатора плазминогена-1 может наблюдаться при полиморфизме гена PAI. Результатом мутации 5G/4G и 4G/4G является повышенный синтез ингибитора активатора плазминогена-1 и как следствие — высокий риск развития тромботических осложнений.

При обследовании 68 больных ТЭЛА обнаружили нарушение гена PAI-1 (-675 5G>4G) rs1799889 у 88% из них, у 27 человек — в гомозиготном состоянии [9]. Полиморфизм гена PAI-1 (-675 5G>4G) rs1799889 был выявлен в 85% случаев в исследуемой группе и в 67,9% в контрольной группе [4].

В работе, посвященной генетическим вариантам смерти от ТЭЛА, обнаружили значительные различия между исследуемой группой (умершие от ТЭЛА) и контрольной группой по наличию MTHFR C6777T, SERPINC1C 4G/5G и ITGB3 T196C [10].

С другой стороны, не выявлена взаимосвязь между мутацией гена PAI-1 и риском развития ТЭЛА [5][7].

Ген ITGA2 кодирует мембранный гликопротеин интегрина-2 (ITGA2). Этот белок экспрессируется на поверхностях многих клеток (тромбоциты, мегакариоциты, фибробласты) и способен образовывать комплексы с другими белками. Описано, что повышенная экспрессия рецепторов GPIa на поверхности клетки обнаружена на поверхности тромбоцитов у пациентов гомозиготных по аллелю Т, в то время как у гомозигот по аллелю С наблюдалось снижение экспрессии. Это связано с тем, что присутствие аллеля Т ассоциируется с повышением скорости адгезии тромбоцитов, в результате чего увеличивается риск развития тромбофилии.

Так, частота гомозиготного носительства аллеля Т гена ITGA2 (807 C>T) rs1126643 была значительно выше у больных ТЭЛА, чем у здоровых доноров, риск развития заболевания оказался в 2,2 раза выше у мутантных гомозигот [5].

При обследовании 68 пациентов с ТЭЛА обнаружили у 55% больных мутацию гена ITGA2 (807 C/T) rs1126643, у 15 человек — в гомозиготном состоянии [9].

У 60% пациентов основной группы и у 19,8% контрольной группы выявили полиморфизм гена ITGA2 (807 С>T) rs1126643 (в гомозиготном состоянии в 22,5% и в 6,2% наблюдений, соответственно) [4].

Из этого следует, что данный полиморфизм гена ITGA2 ассоциирован с повышенным риском ТЭЛА и является одним из генетических факторов её развития.