Исследование проведено в СПб ГБУЗ “Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий” (Санкт-Петербург) в период с 2018 по 2022гг.

В исследование было включено 27 детей с идиопатической ЖЭС. При подборе эффективной дозы β-АБ у 2 подростков 15 и 16 лет отмечалась гипотония, сопровождавшаяся головокружением, у одного ребенка 5 лет было отмечено развитие бронхообструкции, в связи с чем у данных пациентов терапия была отменена. Эти трое пациентов были исключены из анализа, эффективность ААТ оценивалась у оставшихся 24 человек.

Критериями включения являлись: возраст до 18 лет, ЖЭС, требующая ААТ, отсутствие органических и воспалительных заболеваний сердца, отсутствие электролитных и гормональных нарушений, отсутствие противопоказаний для назначения β-АБ (брадикардия, нарушения атриовентрикулярного проведения, бронхообструктивные заболевания легких и т.д.), длительность наблюдения после назначения ААТ (β-АБ) >6 мес.

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет” Минздрава России. ААТ назначалась согласно национальным рекомендациям [5]. Препараты, использующиеся в детском возрасте off-label, назначались после проведения врачебной комиссии и подписания добровольного информированного согласия законным представителем ребенка.

Всем детям были выполнены общий и биохимический анализ крови с оценкой маркеров воспаления, электролитного и гормонального статуса, ЭКГ в 12 отведениях, СМЭКГ, эхокардиографическое исследование. Были исключены врожденные пороки сердца, кардиомиопатии, воспалительные заболевания сердца. Размер левого желудочка (ЛЖ) и фракция выброса (ФВ) ЛЖ оценивались по стандартному протоколу методом Teichholz, измеренные на нормальном сокращении сердца, и индексировались по площади поверхности тела и шкале Z-score Boston Children’s Hospital (https://zscore.chboston.org/).

В качестве ААТ использовались β-АБ: пропранолол или метопролол. Начальная доза пропранолола составляла 0,5-0,7 мг/кг/сут. с кратностью приема 3-4 раза/сут., максимальная доза — 2,5 мг/кг/ сут. (40 мг 3 раза/сут. у подростков). Начальная доза метопролола составляла 0,5 мг/кг/сут. с кратностью приема 2 раза/сут. (12,5 мг 2 раза/сут. у подростков), максимальная доза 2 мг/кг/сут. (50 мг 2 раза/сут. у подростков). β-АБ назначались после СМЭКГ, под ежедневным клиническим и ЭКГ-контролем в период подбора дозы препарата. Терапия считалась эффективной, если количество ЖЭС уменьшалось более чем на 50% в сут., число парных ЖЭС уменьшалось не менее, чем на 90% и полностью отсутствовали пробежки ЖТ.

Статистическая обработка данных исследования проводилась с помощью модулей “Анализ данных” редактора Microsoft Excel и программы STATISTICA 10. В описании использованы: среднее значение данных (M) и стандартное отклонение (М±SD). Качественные показатели представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) единиц. Для сравнения качественных признаков рассчитывался критерий χ2. Уровнем статистической значимости принято р<0,05.

Среди 24 детей с ЖЭС было 15 (62,5%) мальчиков и 9 (37,5%) девочек. Средний возраст составил 8,3±5,4 лет (6 дней жизни (дн.ж.) — 15 лет). В группу детей до 1 года (средний возраст 31,5±22,1 дн.ж. (6- 60 дн.ж.)) вошло 8 (33,3%) детей, в группу дошкольников (средний возраст 5,7±0,9 лет (5,0-7,0 лет)) — 4 (16,7%) человека, школьники (средний возраст 12,2±1,8 лет (9-15 лет)) составили 12 (50,0%) человек.

По данным СМЭКГ, суточная представленность ЖЭС составила 33,2±17,7 (5,3-66,0) тыс./сут. или 26,6±13,2% (6,0-52,3%). У 14 (58,3%) детей регистрировалась парная ЖЭС, среди них у 10 (41,7%) также регистрировались пробежки неустойчивой ЖТ, у 3 (12,5%) детей имелась полиморфная ЖЭС. На основании морфологии эктопических комплексов была определена локализация очага ЖЭС: у 18 (75,0%) детей — правый желудочек, у 6 (25,0%) детей — ЛЖ.

Показаниями для назначения ААТ являлись: частая ЖЭС (>25% от суточного ритма) и/или “сложные формы” ЖЭС (длительная бигеминия, парная, полиморфная ЖЭС, неустойчивые пробежки ЖТ) (рис. 1).

В группе детей до 1 года по данным эхокардиографии конечный диастолический размер ЛЖ исходно составил 20,5±2,6 мм (16,7-22,5), что соответствовало параметрам Z-score 1,0±0,85 (-0,44-1,7). У одного ребенка из этой группы регистрировалась небольшая дилатация ЛЖ без снижения ФВ (73,9%) с уменьшением размера ЛЖ на фоне эффективной ААТ (22,4 мм, Zscore 1,77 vs 21,0 мм Zscore 1,13). В группе детей дошкольного возраста размер ЛЖ составил 35,9±2,0 мм (33,6-37,5), что соответствовало средним показателям Z-score -0,6±0,8 (-1,53-1,63). В группе детей школьного возраста средний размер ЛЖ составил 43,6±5,7 (36,4-56,0), Zscore -0,85±0,9 (-3,44- 0,43). Значимое отклонение от нормы (Z-score -3,44) в сторону меньшего значения отмечалось у мальчика 14 лет с ожирением (индекс массы тела 34,2, площадь поверхности тела 2,23 м2), что не расценивалось как патологическое в структуре имеющегося НРС. Достоверной значимости в размере ЛЖ в группах детей с эффективной и неэффективной терапией выявлено не было (р=0,73), так же, как и в параметрах Z-score (р=0,47).

Жалобы имелись у 7 (29,2%) детей. Наиболее частые жалобы (у 5 (20,8%) пациентов) — это перебои, ощущения сердцебиения, покалывания в области сердца. Жалобы на синкопальные и пресинкопальные состояния предъявляли 3 (12,5%) ребенка, однако они носили вегетативный или ситуационный характер (в душном помещении и на фоне высокой температуры). Снижение толерантности к физической нагрузке и повышенную утомляемость отмечали 3 (12,5%) ребенка. При этом у них не было выявлено никаких признаков дисфункции ЛЖ. В группе детей до 1 года гемодинамическое влияние ЖЭС оценивалось с учетом темповых прибавок в весе. Медианная прибавка в весе составила 765±303 граммов в месяц. Достоверных различий не было получено в группах эффективной и неэффективной терапии в зависимости от наличия или отсутствия жалоб (p=0,48).

Длительность наблюдения составила 369,8±119,1 дней. Хороший эффект ААТ был достигнут у 11 (45,8%) пациентов. На фоне эффективной терапии снижение числа ЖЭС составило 76,4±16,8% (56,6- 100%). Только в одном случае у девочки с правожелудочковой ЖЭС по данным СМЭКГ экстрасистолия полностью отсутствовала. Неэффективной ААТ терапия была признана у 13 (54,2%) пациентов изза недостаточного снижения числа ЖЭС (<50%) по данным СМЭКГ. Также в этой группе у 5 (20,8%) детей отмечалось увеличение числа ЖЭС на фоне ААТ в среднем на 20,5±4,9% (16,4-27,7%).

В группе детей до 1 года (n=8) терапия была эффективна у 6 (75,0%) детей, в группе дошкольников (n=4) у 2 (50,0%) детей, в группе школьников (n=12) лишь у 3 (25,0%) пациентов. Таким образом, эффективность ААТ была выше у детей в возрасте до 1 года (75% vs 31,3% у детей старше года; p=0,043).

Пропранолол получали 17 (70,8%) пациентов. Стартовая доза составила 0,7±0,2 мг/кг/сут. с повышением до 1,4±0,3 мг/кг/сут. (1,2-2,5 мг/кг/сут.). Средний возраст детей составил 5,2±3,5 (6 дн.ж. — 13,9 лет). Положительный эффект пропранолола регистрировался у 10 (58,8%) человек, недостаточный — у 5 (29,4%), у 2 (11,8%) отмечалось увеличение количества ЖЭС.

Метопролол получали 7 (29,2%) детей. Средний возраст детей составил 11,0±3,2 (5-15 лет). Эффективность ААТ регистрировалась у 1 (14,3%) ребенка, неэффективность — у 6 (85,7%) детей. Из 5 детей, у которых отмечалось повышение числа ЖЭС на фоне приема β-АБ, трое получали метопролол. Таким образом, эффективность пропранолола была значимо выше таковой метопролола (58,8% vs 14,3%, p=0,047).

Не было обнаружено достоверных различий в ЭКГ-параметрах среди детей с эффективной и неэффективной терапией. Оценивались: ширина комплексов QRS (p=0,72), средний интервал сцепления ЖЭС (p=0,82), средняя частота сердечных сокращений по данным СМЭКГ (p=0,28). Эффективность β-АБ отмечалась чаще у мальчиков (9 мал. vs 2 дев.), хотя без достоверных различий (p=0,07) (табл. 1).

В большинстве случаев, у 15 (62,5%) детей имелся смешанный тип циркадности ЖЭС, среди них у 7 (46,7%) детей терапия оказалась эффективна, у 8 (53,3%) — неэффективна. В группе детей с дневным типом циркадности ЖЭС (7 человек) у 4 (44,4%) — терапия была эффективна. У 2 пациентов с ночным типом циркадности терапия β-АБ оказалась неэффективна, отмечалось увеличение числа ЖЭС.

У 10 (41,7%) детей регистрировались патологические параметры турбулентности (начало и/или наклон турбулентности), среди них только у 2 (20%) детей терапия была эффективна. В то же время в группе детей с нормальными параметрами турбулентности (9 (37,5%) человек) β-АБ были неэффективны у 3 (33,3%) детей, эффективны — у 6 (66,7%). Оценка турбулентности была невозможна у 5 детей.

При сравнительной оценке детей дошкольного возраста (0-7 лет) и школьников (7-15 лет) были получены достоверные различия в оцениваемых параметрах: ширина QRS ЖЭС (p=0,003), интервал сцепления ЖЭС (p=0,002), средняя частота сердечных сокращений по данным СМЭКГ (p=0,004), что согласуется с возрастными различиями ЭКГпараметров.

β-АБ имеют более чем 60-летнюю историю применения, с тех пор как в 1962г впервые был синтезирован пропранолол. β-АБ включены в российские и международные протоколы лечения многих кардиологических заболеваний у детей и взрослых: артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии, НРС, каналопатий и т.д. [5][6][9]. В то же время спектр их влияния не ограничивается только сердечно-сосудистой патологией [6]. β-АБ доказали свою эффективность в терапии инфантильных гемангиом, мигрени, глаукомы и ряда других заболеваний. β-АБ оказывают отрицательный хронотропный, дромотропный и инотропный эффекты, которые обусловлены уменьшением взаимодействия эндогенных катехоламинов с рецепторами, а их антиаритмический эффект, помимо ограничения нервно-симпатического воздействия на сердце, обусловлен снижением скорости спонтанной диастолической деполяризации в гетеротопных очагах миокарда и удлинением эффективного рефрактерного периода в клетках желудочков [6][10].

Эффективность β-АБ в терапии ЖЭС наиболее часто оценивалась у взрослых пациентов на фоне ишемической болезни сердца, после перенесенного инфаркта миокарда. По данным крупных рандомизированных исследований, β-АБ снижают риск ВСС у пациентов после инфаркта миокарда, но по эффективности в лечении ЖЭС уступают другим ААП, приводя к клинически значимому уменьшению симптоматической аритмии только в 12-24% случаев [9]. По данным Дощицина В.Л. и др. (2008) у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца и ЖЭС эффективность пропафенона составила 65%, амиодарона 62%, а метопролола лишь 38,2% [11]. 

В литературе встречается мало информации об ААТ ЖЭС в детском возрасте. Чаще такие исследования относятся к терапии ЖТ и “сложных” форм ЖЭС (парная, бигеминия и т.д.). Так, в наиболее крупном ретроспективном исследовании детей с ЖТ (73 ребенка) было показано, что эффективность β-АБ и соталола составляет 35% и 62%, соответственно, тогда как пропафенон и флекаинид имели эффективность 65% [12]. Другие исследования, основанные на небольших группах детей с желудочковыми аритмиями, также подтверждают хорошую эффективность флекаинида [7][13]. Результаты использования β-АБ у детей с ЖЭС разнятся, есть данные о неплохой эффективности атенолола, но в большинстве случаев β-АБ не позволяют длительно и устойчиво контролировать желудочковую аритмию, хотя и назначаются чаще всего [7][13].

В нашем исследовании эффективность β-АБ составила 45,8%, но в основном благодаря группе детей первого года жизни. Эффективность β-АБ у детей старше года была ниже — 31,3%, а у детей школьного возраста — всего 25%. Нельзя исключить, что это связано с более хорошим прогнозом в отношении различных НРС у детей раннего возраста, у которых при дальнейшем формировании структуры сердца, в т.ч. проводящей системы сердца, часто происходит спонтанное исчезновение аритмии [3][14]. Чем старше ребенок, тем устойчивее аритмия и ниже эффективность ААТ [14].

Кроме того, наше исследование показало, что различные β-АБ отличаются по своей эффективности. У детей, получающих пропранолол, результаты лечения оказались лучше, а метопролол показал крайне низкую эффективность — 14,3%. Кроме того, из 5 детей у которых отмечалось повышение числа ЖЭС на фоне приема β-АБ, трое получали метопролол. Все дети первого года жизни получали пропранолол, следует отметить, что это единственный ААП, разрешенный к применению у детей, остальные средства назначаются off-label. Известно, что пропранолол — неселективный β-АБ, обладающий в большей степени, чем метопролол, мембраностабилизирующей активностью, заключающейся в уменьшении проницаемости мембраны для ионов натрия и калия, не связанной с блокированием β-адренорецепторов, что характерно для блокаторов Na-каналов [6].

Имеются сведения о большей эффективности β-АБ в лечении детей с идиопатической ЖТ из выводного тракта правого желудочка [8]. Однако в нашем исследовании, несмотря на преобладание пациентов с ЖЭС из правых отделов (75,0%), локализация источника аритмии не влияла на эффективность ААТ.

Наименьшую эффективность β-АБ демонстрируют у пациентов с ночным типом циркадности ЖЭС [15]. Несмотря на то, что в нашем исследовании ночная циркадность была только у 2 пациентов, у обоих отмечалось увеличение числа ЖЭС на фоне приема β-АБ. Кроме этого, отмечалась меньшая эффективность β-АБ у детей с патологическими параметрами турбулентности ритма. Все это свидетельствует о важной роли вегетативной нервной системы в поддержании ЖЭС и в ответе на применение β-АБ. Возможно, что особенности вегетативного статуса детей до 1 года являются одним из ключевых моментов в большей эффективности терапии β-АБ.

β-АБ являются препаратами первой линии в лечении желудочковых аритмий, но имеют невысокую эффективность, которая снижается с возрастом ребенка, а у школьников составляет лишь 25%. Наибольшая эффективность β-АБ имеется у детей в возрасте до 1 года. Меньшая эффективность прослеживается у пациентов женского пола и имеющих патологические параметры турбулентности ритма сердца. Пропранолол показывает большую эффективность, чем метопролол. У 11,1% детей отмечались нежелательные эффекты β-АБ — симптоматичная гипотония и бронхообструкция.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.