Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров (PRISMA) в базе данных PubMed (132 статьи) и включал поиск исследований с использованием поисковых запросов, ключевых слов (в т.ч. используя медицинские предметные заголовки — MeSH) и логических операторов. Согласно поставленной цели поиска, тезисы докладов, протоколы заседаний, книги, клинические случаи и серии случаев не использовались. Английский язык был установлен в качестве языкового ограничения. Два автора независимо друг от друга изучили заголовки и аннотации публикаций на соответствие критериям включения, возникшие разногласия решали путем переговоров или с привлечением третьего автора. Первостепенно фильтр исследований проводился с помощью проверки заголовков и/или аннотаций, исключения обзоров, дублирующихся публикаций, описанных клинических случаев. Вторым этапом проводился отбор исследований после прочтения полнотекстовой рукописи. Исследования считались приемлемыми, если в них были представлены: 1) выборки взрослых пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца (с посткапиллярной ЛГ или смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ) с описанием клинико-инструментальных характеристик пациентов, данных о прогнозе и исходах заболевания; 2) исследования, демонстрирующие динамику состояния пациентов с ЛГ группы 2 на фоне применяемых методов интервенционного или ЛАГ-специфического лечения (неоднократный прием препарата).

Ключевые слова в базе данных PubMed: ((pulmonary hypertension) and (left heart disease)) or (pulmonary hypertension, associated with left heart disease) or (postcapillary pulmonary hypertension) or (combined precapillary and postcapillary pulmonary hypertension) or ((heart failure preserved/reduced ejection fraction) and (pulmonary hypertension)).

Последний поиск осуществлялся 28 сентября 2022г.

Критерии включения/исключения. В систематический обзор включены только те исследования, в которых присутствовало полноценное описание результатов клинико-инструментальных методов исследования, динамики и исходов течения заболевания; в обзор не включались исследования, посвященные изучению эффекта ЛАГ-специфической терапии изолированно у пациентов с приобретенным пороком сердца до/после его хирургической коррекции. Также были исключены исследования на животных, обзоры, клинические случаи и серии случаев. Следует подчеркнуть, что количество включенных в исследования пациентов и установленный диагноз ЛГ неинвазивным методом исследования (т.е. с помощью ЭхоКГ) не являлись определяющими факторами отбора.

При первичном отборе с использованием вышеописанных поисковых запросов было получено 132 публикации (PubMed) (рис. 1).

Для каждого исследования, посвященного изучению безопасности и эффективности применения интервенционных методов/ЛАГ-специфической терапии, для лечения пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца, регистрировались следующие данные: первый автор и/или название исследования, исследуемая популяция, количество включенных пациентов, возраст, пол, тип патологии левых камер сердца и величина ФВ ЛЖ, характеристики ЛГ и метод ее определения, интервенционный метод/препарат и длительность терапии, конечные точки, достижение конечных точек исследования. Любые разногласия разрешались путем обсуждения.

Всего после удаления повторяющихся статей, обзоров, клинических случаев, осталось 31 исследование, посвященное интервенционному и/или медикаментозному лечению пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца. Два независимых исследователя просмотрели полнотекстовые варианты оставшихся публикаций, после коллегиального обсуждения и привлечения третьего эксперта проведен анализ 16 статей, вошедших в данный систематический обзор. После отбора также проведен анализ 12 оригинальных исследований, посвященных изучению маркеров прогноза пациентов с патологией левых отделов сердца и ЛГ (рис. 1).

Основные маркеры прогноза пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца представлены на рисунке 2.

Функция ПЖ — одна из основных детерминант статуса и прогноза пациентов с ЛГ.

В течение медианы (Me) 2 лет уровень выживаемости пациентов с СНсФВ и наличием дисфункции ПЖ составляет 56% при сравнении с пациентами без нарушений функции ПЖ (93%) [15]. Продемонстрировано, что наличие дисфункции ПЖ при СНсФВ более характерно для пациентов мужского пола, с сопутствующей фибрилляцией предсердий, почечной дисфункцией и наличием коронарной патологии [15].

В ряде работ описан вклад динамики систолической функции ПЖ в прогноз пациентов с СНсФВ [15][16]. Результаты метаанализа автора Gorter TM, et al. продемонстрировали, что снижение значения показателя систолической функции ПЖ по данным трансторакальной ЭхоКГ — систолической экскурсии кольца трикуспидального клапана (TAPSE) на 5 мм ассоциируется с увеличением риска госпитализаций по повод СН на 38% (95% доверительный интервал (ДИ) 1,21-1,58; p<0,0001) (n=919) и риска летального исхода на 26% (95% ДИ 1,16-1,38; p<0,0001) (n=1156) у пациентов c СНсФВ. Величина TAPSE, свидетельствующая о дисфункции ПЖ, составляет <17 мм [16].

В исследовании Melenovsky V, et al. наличие дисфункции ПЖ в виде уменьшения показателя фракционного изменения площади ПЖ (FAC ПЖ) <35% у пациентов с СНсФВ ассоциировалось с увеличением риска летального исхода от всех причин в 2,2 раза после поправки на уровень РСДЛА по данным трансторакальной ЭхоКГ (95% ДИ 1,4-3,5; p=0,001). Нижняя граница нормы для показателя FAC ПЖ составляет 35% [15].

Данные метаанализа Gorter TM, et al. свидетельствуют о повышении риска госпитализации по поводу СН на 9% (95% ДИ 1,00-1,19; p=0,07) (n=869) и повышении риска летального исхода на 16% при снижении значения FAC ПЖ на 5% у пациентов с СНсФВ (95% ДИ 1,08-1,24; p<0,0001) (n=965) [16].

Такой показатель, как сердечно-сосудистое сопряжение ПЖ-ЛА, оцененное как отношение TAPSE к РСДЛА по данным ЭхоКГ, было изучено в ряде исследований у пациентов с СН [17][18]. Данный показатель представлен как мощный предиктор выживаемости у пациентов с СН. Значение TAPSE/РСДЛА <0,35 мм/мм рт.ст. ассоциируется с десятикратным увеличением риска летального исхода у пациентов с СН, отношение шансов (ОШ) 10,3 (95% ДИ 5,4-19,8; p<0,05) [17]. Спустя 4 года наблюдения у пациентов с СНсФВ при величине TAPSE/РСДЛА <0,35 мм/мм рт.ст. уровень выживаемости составляет 62%, тогда как при уровне от 0,35 до 0,50 мм/мм рт.ст. — 88,4%, а при уровне >0,65 мм/мм рт.ст. — 100% [18].

Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца позволяет детально оценить структурные изменения сердца, верифицируя имеющуюся патологию левых камер сердца, как причину ЛГ, так и выраженность структурных и функциональных изменений ПЖ. МРТ сердца может быть также полезно в верификации фенотипа смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ. Так, по данным МРТ сердца значение конечно-систолического угла межжелудочковой перегородки (угол, формирующийся между желудочками и средней частью перегородки) коррелирует с уровнем ДГД (r=0,74; p<0,001) и ЛСС (r=0,63; p<0,001). Угол межжелудочковой перегородки по данным МРТ сердца, равный 160°, является диагностическим порогом для идентификации пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (c уровнем ДГД 7 мм рт.ст. и выше) с чувствительностью 67% и специфичностью 93%. Согласно данным однофакторного анализа c использованием регрессии пропорциональных рисков по Коксу значение систолического угла межжелудочковой перегородки 160° и выше может предсказать смертность от всех причин в течение 2 лет ОШ 1,615 (95% ДИ 1,253-2,082; p<0,001) [19].

ДЗЛА является основным гемодинамическим показателем у пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца, отражающим задействование венозного легочного сосудистого русла и наличием изолированно посткапиллярного компонента ЛГ (ДЗЛА ≥15 мм рт.ст.; ЛСС ≤3 Ед Вуда) или присоединением комбинированного ремоделирования как венозного, так и артериального легочного сосудистого русла с формированием смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (ДЗЛА ≥15 мм рт.ст.; ЛСС >3 Ед Вуда).

Ретроспективный анализ данных 2587 пациентов с ЛГ и СНсФВ при Me наблюдения пациентов 1383 дня показал, что величина транспульмонального градиента давления ≥12 мм рт.ст., ЛСС ≥3 Ед Вуда и ДГД ≥7 мм рт.ст. были предикторами смертности и повторных госпитализаций по поводу декомпенсации СН. Так, риск летального исхода/повторной госпитализации по поводу декомпенсации СН увеличивался в 1,41 раза при уровне транспульмонального градиента давления ≥12 мм рт.ст. (95% ДИ 1,27-1,56; p<0,001), в 1,54 раза при уровне ЛСС ≥3 Ед Вуда (95% ДИ 1,39-1,72; p<0,001) и в 1,44 раза при уровне ДГД ≥7 мм рт.ст. (95% ДИ 1,25-1,66; p<0,001), соответственно [7].

Значение давления в правом предсердии является компонентом, отражающим волюмический статус пациентов с СНсФВ, повышение которого напрямую связано с присоединением и правожелудочковой СН.

Измерение сердечного индекса ПЖ для пациентов с патологией левых отделов сердца ЛГ при инвазивном исследовании также является важным для понимания выраженности дисфункции ПЖ, напрямую являющейся зеркалом функционального статуса и прогноза пациентов с ЛГ.

Патофизиологические механизмы непереносимости физической нагрузки при СН многофакторны и включают как нарушения сердечного и легочного резервов, так и снижение перфузии и/или функции периферических и дыхательных скелетных мышц.

Продемонстрировано, что дистанция в тесте 6-минутной ходьбы (ДТ6МХ) <300 м является независимым прогностическим маркером смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СНнФВ II-III функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), однако акцентируется внимание на важности учета именно динамики величины ДТ6МХ [20].

Общепризнанным золотым стандартом определения физического состояния пациентов с СН является метод кардиопульмонального нагрузочного тестирования (КПНТ), с помощью которого неинвазивно проводится оценка механизмов, ограничивающих физическую работоспособность. Для пациентов как с СНсФВ, так и с СНнФВ при проведении КПНТ значение пикового потребления кислорода (VO2peak) >20 мл/кг/мин, вентиляционного эквивалента по углекислому газу (VE/VCO2 slope) <30, парциального давления углекислого газа в конце выдоха (PETCO2) в покое ≥33 мм рт.ст. и его повышение на 3-8 мм рт.ст. в течение КПНТ ассоциируются с наилучшим прогнозом пациентов с СН на протяжении 4 лет со свободой от нежелательных событий ≥90%. При значении VO2peak =16-20 мл/кг/мин, VE/VCO2 slope 30-35,9, PETCO2 в покое ≥33 мм рт.ст. и его повышении на 3-8 мм рт.ст. по данным КПНТ, в течение 1-4 лет свобода от нежелательных событий пациентов с СН составляет ≥75%. Величина VO2peak =10-15,9 мл/кг/мин, VE/VCO2 slope 36-44,9, PETCO2 в покое ≥33 мм рт.ст. и его повышение на 3-8 мм рт.ст. во время КПНТ у пациентов с СН ассоциируется со свободой от нежелательных событий ≥50% в период 1-4 года наблюдения. Более неблагоприятный прогноз имеют пациенты с СН и величиной VO2peak <10 мл/кг/мин, VE/VCO2 slope ≥45, PETCO2 в покое <33 мм рт.ст. и его повышении менее, чем на 3 мм во время КПНТ, риск развития нежелательных событий у данных пациентов превышает 50% в течение 1-4 лет наблюдения [21].

Биомаркеры СН, ремоделирования сердца и миокардиального напряжения

Мозговой натрийуретический пептид (BNP) и N-терминальный фрагмент предшественника BNP (NT-proBNP) являются универсальными маркерами для диагностики и прогнозирования исходов ряда сердечно-сосудистых патологий. Известно, что повышение уровня NT-proBNP напрямую коррелирует с проявлениями правожелудочковой СН и риском летального исхода у пациентов с ЛГ.

Например, для пациентов с ЛАГ существуют три страты, разделяющие данных пациентов на наличие низкого/среднего/высокого риска летальности в течение года с учетом комплексной оценки критериев, также включающих и уровень BNP/NT-proBNP. Уровни BNP <50 нг/л и/или NT-proBNP <300 нг/л соответствуют низкому риску летального исхода в течение года. BNP в пределах 50-300 нг/л и/или NT-proBNP в пределах 300-1400 нг/л, согласно национальным рекомендациям, соответствуют промежуточному риску летального исхода [1]. В обновленных рекомендациях ЕОК и ЕРО изменен диапазон данных маркеров для промежуточного риска: BNP в пределах 50-800 нг/л и/или NT-proBNP в пределах 300-1100 нг/л [3]. Уровни BNP >300 нг/л и/или NT-proBNP >1400 нг/л, согласно национальным рекомендациям [1], и BNP >800 нг/л и/или NT-proBNP >1100 нг/л, согласно европейским рекомендациям по диагностике и лечению ЛГ, соответствуют высокому риску.

При этом уровень данных маркеров разграничивает наличие хронической (BNP ≥35 пг/мл и NT-proBNP ≥125 пг/мл) (с поправкой при наличии фибрилляции предсердий)) или острой СН (BNP ≥100 пг/мл и NT-proBNP ≥300 пг/мл) [22]. Однако установленного диапазона уровня BNP и NT-proBNP в рамках стратификации риска прогрессирования заболевания и летальности именно для пациентов с ЛГ группы 2 пока не существует. Интерпретация уровня NT-proBNP при любом сердечно-сосудистом заболевании должна проводиться в совокупности с клиническим статусом, учетом коморбидной патологии.

Помимо семейства натрийуретических пептидов еще одним многообещающим биомаркером у пациентов с ЛГ является стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (sST2). sST2 представляет собой биомаркер, который экспрессируется в сердечных фибробластах и кардиомиоцитах, подвергнутых механической деформации, и играет роль в ремоделировании и фиброзе при СН. Повышение sST2 и NT-proBNP у пациентов с ЛГ вызвано дисфункцией и повышением давления наполнения ПЖ, более выраженным миокардиальным напряжением с последующей дилатацией ПЖ, что определяет тяжесть и прогноз пациентов с ЛГ. Уровень sST2 >35 нг/мл у пациентов с СН связан с более высоким риском нежелательных явлений, определяемых как госпитализация или смерть в течение одного года, по сравнению с субъектами с уровнем sST2 ниже этого значения [23].

Еще одним перспективным маркером для верификации типа ЛГ и ее тяжести является белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа, который экспрессируется в цитозоле кардиомиоцитов, являясь маркером повреждения кардиомиоцитов. У пациентов с ЛГ белок, связывающий жирные кислоты, был изучен в работе Mirna M, et al. Более высокий уровень которого (как индикатора ранней ишемии миокарда среди всех форм ЛГ) был выявлен именно у пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых отделов сердца (группа 2) и в группе ЛГ (Me 4900 нг/мл), ассоциированной с патологией легких (группа 3), в то время как у пациентов с ЛАГ его уровень был в 1,6 раз ниже (Me 2980 нг/мл) [24].

Маркеры воспаления

Появляется все больше доказательств того, что воспалительные процессы занимают важную роль в ремоделировании легочного сосудистого русла у пациентов с ЛГ. Однако воспалительный компонент может также отражать ответ, вызванный определенной степенью ишемии и повышенного симпатического возбуждения вследствие ограниченного сердечного выброса у пациентов с ЛГ.

Ниже представлены относительно новые и нешироко известные маркеры для пациентов с ЛГ группы 2.

Фактор дифференцировки роста-15 (GDF-15) является членом суперсемейства трансформирующих факторов роста бета. GDF-15 экспонируется в различных типах клеток в ответ на повреждение ткани, ишемию или стресс. GDF-15 представляет собой маркер воспаления, но также участвует в регуляции клеточного восстановления и клеточного роста [25]. Выявление более высокого уровня GDF-15 для пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца (группа 2 ЛГ) (Me 2270,97 пг/мл для группы 2 ЛГ vs 1365 пг/мл для пациентов с ЛАГ vs 514 пг/мл для группы контроля) может быть обусловлено выраженным ремоделированием миокарда и гибелью кардиомиоцитов, т.к. в исследование были включены и пациенты с СНнФВ на фоне ишемической кардиомиопатии как причины ЛГ группы 2 [24].

В исследовании Mirna M, et al. для пациентов с ЛГ группы 2 также было характерно более выраженное повышение уровня растворимого рецептора активатора плазминогена урокиназы (suPAR) (6621 пг/мл для группы 2 ЛГ vs 4496 пг/мл для пациентов с ЛАГ vs 2227 пг/мл для группы контроля). Он представляет собой маркер воспаления и повреждения органов, вовлекаемый также и в процесс ремоделирования миокарда [24].

Еще одним перспективным к изучению маркером для пациентов с ЛГ является галектин-3, который представляет собой бета-галактозид-связывающий лектин, экспрессируемый в воспалительных клетках (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы и тучные клетки) и эндотелиальных клетках в ответ на повреждение тканей. Галектин-3 считается медиатором воспалительных процессов и фиброза, и его активность приводит к усилению неблагоприятного ремоделирования сердца. В исследовании Mazurek JA, et al. продемонстрирована взаимосвязь уровня данного маркера со смертностью пациентов с ЛГ различного генеза. В данную работу были включены пациенты (n=37) с ЛАГ и с ЛГ группы 2 на фоне СНсФВ. Me уровня галектина-3 для пациентов c ЛАГ составила 22,33 нг/мл и 28,94 нг/мл для пациентов с ЛГ группы 2 (p=0,07). Результаты данного исследования продемонстрировали взаимосвязь уровня галектина-3 со смертностью в течение 4-х лет пациентов объединенной группы ЛАГ и ЛГ группы 2, которая составила 16% при уровне галектина-3 <20,4 нг/мл, 34,6% от 20,4 до 30,2 и 48% при уровне >30,2 нг/мл [26]. Однако изолированно для пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца данный маркер не изучался.

Свою роль в тяжести пациентов с ЛГ группы 2 продемонстрировал растворимый рецептор липопротеина низкой плотности с 11 лиганд-связывающими повторами (sLR11) — маркер пролиферации гладкомышечных клеток и эндотелиальной дисфункции. В одноцентровое пилотное исследование было включено 34 пациента с СНсФВ и наличием митральной регургитации. Из них у 10 пациентов с ЛГ уровень sLR11 был значимо выше (14,4±4,3 нг/мл), чем у пациентов без ЛГ (9,9±3,9 нг/мл), p=0,002. Нежелательные явления спустя 5 лет у пациентов с повышенным уровнем данного маркера были представлены 5-ю госпитализациями (25%) и 2-мя летальными исходами (10%), тогда как нежелательных событий не наблюдалось у пациентов с нормальным уровнем sLR11. Авторами предложено, что данный маркер может рассматриваться для дифференцирования пациентов с ЛГ и без нее (чувствительность 78%, специфичность 90%; AUC=0,85, 95% ДИ 0,72-0,98), для определения тяжести митральной регургитации и ЛГ [27]. Основными ограничениями использования данного маркера могут быть наличие сопутствующей ишемической болезни сердца/нестабильной стенокардии, т.к. sLR11 также используется для прогнозирования течения ишемической болезни сердца.

Маркером прогноза для пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца является и показатель диффузионной способности легких по моноксиду углерода (DLCO), демонстрирующий способность легких транспортировать газ через альвеолярно-капиллярный барьер. Изменения в легочных капиллярах и посткапиллярных венулах могут вызывать функциональные изменения легких, в частности нарушение DLCO. Наличие сопутствующей хронической обструктивной болезни легких, сочетание эмфиземы и фиброза легких может также являться дополнительными причинами снижения DLCO у пациентов и с патологией левых камер сердца, однако нарушения механики дыхания и легочных объемов могут и отсутствовать, как и зависимость нарушений диффузионной способности легких от тяжести ЛГ [28].

В исследовании Hooper MM, et al. было включено 52 пациента с СНсФВ со снижением DLCO <45% от прогнозируемого значения и 56 пациентов с СНсФВ с уровнем DLCO ≥45% от прогнозируемого значения. Наличие выраженного снижения DLCO <45% наиболее часто характеризовало пациентов мужского пола ОШ 2,71 (95% ДИ 1,05-6,88; p=0,039) с курением в анамнезе ОШ 5,01 (95% ДИ 1,91-13,1; p<0,001). Значение DLCO <45% является независимым предиктором смертности для пациентов с СНсФВ, ОШ 6,6 (95% ДИ 2,6-16,9; p<0,001). Уровень 3-х летней выживаемости пациентов с СНсФВ и DLCO <45% в 3 раза уступает выживаемости пациентов с DLCO ≥45% (36,5% vs 87,8%, соответственно; p<0,001) [28]. Поэтому выполнение исследования функции внешнего дыхания, диффузионной способности легких при ЛГ группы 2 помогает диагностировать патологию легких и оценить степень ее тяжести, что необходимо для понимания ее вклада в тяжесть и характер имеющейся ЛГ.

В соответствии с действующими европейскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ 2022г, а также рекомендациями Минздрава Росси 2020г, лечение пациентов с ЛГ, ассоциированной с патологией левых отделов сердца, направлено на устранение структурно-функциональных нарушений левых камер сердца как основной причины развития ЛГ группы 2 (клапанная патология, диастолическая/систолическая дисфункция ЛЖ, обструкция выходного отдела ЛЖ и т.д.), а также прием медикаментозной терапии, одобренной для пациентов с СНнФВ и СНсФВ [1][3][22][29].

За последнее десятилетие продолжаются поиски новых путей лечения пациентов с СН и ЛГ с испытанием как новых медикаментозных препаратов, так и интервенционных вмешательств (табл. 1).

В исследовании СHAMPION (The Long-Term Safety and Clinical Efficacy of a Wireless Pulmonary Artery Pressure Monitoring System — CardioMEMS Heart Sensor) при имплантации во время КПОС системы с микроэлектромеханическим датчиком для динамического контроля давления в легочной артерии у пациентов с СН и ФВ ЛЖ ≥40% (n=550) в течение периода наблюдения 17,6 мес. была достигнута стабильность клинического статуса со снижением частоты госпитализаций на 50% по поводу СН. Именно ежедневная оценка гемодинамики малого круга кровообращения с динамическим контролем давления в легочной артерии и подбор необходимых доз диуретической терапии, применение в ряде случаев вазодилататоров позволило стабилизировать волюмический статус пациентов [30].

В многоцентровом нерандомизированном исследовании REDUCE-LAP-HF имплантация устройства, создающего межпредсердный шунт, у пациентов с СН и ФВ ЛЖ >40% (n=64), имеющих срДЛА 25 мм рт.ст., явилась безопасной и повлияла на уменьшение индексированного конечно-диастолического объема ЛЖ, ДЗЛА, улучшение систолической функции ПЖ, как следствие функционального статуса и качества жизни пациентов [31].

Денервация легочный артерий при ЛГ до сих пор остается не до конца изученным направлением, применяющимся в единичных Федеральных центрах страны в основном в рамках научных направлений для пациентов с хронической тромбоэмболической ЛГ в дополнении к хирургическому лечению [32], а также у кардиохирургических пациентов с приобретенными пороками сердца и ЛГ [33]. Российскими авторами был проведен анализ 8 исследований, посвященных денервации легочной артерии при ЛГ различного генеза, в т.ч. ЛГ группы 2 в мировой практике. Продемонстрировано, что метод денервации ЛА способствовал снижению срДЛА, динамика которого составила -8,59 (95% ДИ -10,96 — -6,23) мм рт.ст., и увеличению дистанции ДТ6МХ, прирост которой составил 60,0 (95% ДИ 35,74-84,27) метров у обобщенной группы пациентов с ЛГ [34].

Эффект денервации ЛА был изучен на отдельной группе пациентов с СН II-IV ФК (NYHA) и смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ (n=98) в исследовании PADN-5. В данном исследовании проводилось сравнение эффективности двух подходов: в первой группе проводилась денервация ЛА, во второй — терапия силденафилом 60 мг в сут. и имитация проведения денервации ЛА у пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ на фоне стандартной медикаментозной терапии СН. Спустя 6 мес. в группе денервации ЛА наблюдалась значимая и более выраженная динамика ДТ6МХ, как и выраженное снижение ЛСС, в данной группе клиническое ухудшение на протяжении 6 мес. наблюдалось в 2,4 раза реже по сравнению с пациентами в группе силденафила и имитации денервации [35].

Необходимо проведение крупных многоцентровых исследований, посвященных изучению как краткосрочного, так и пролонгированного эффекта денервации ЛА у пациентов различной этиологии и тяжести ЛГ.

Возможность применения специфической терапии, доказавшей свое лечение у пациентов с ЛАГ, таких как антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы или простациклины, является спорным и не до конца решенным вопросом. Однако результаты уже проведенных исследований говорят о риске со стороны безопасности, как и об отсутствии ожидаемой эффективности от ЛАГ-специфической терапии для пациентов с ЛГ при патологии левых отделов сердца. До сих пор нет многоцентрового исследования, которое доказывало бы безопасность и пользу лечения ЛАГ-специфическими препаратами пациентов данной группы.

Еще в 1997г первой попыткой применения легочных вазодилататоров для пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца явилось рандомизированное исследование FIRST (The Flolan International Randomized Survival Trial). В рамках данного исследования оценивался эффект инфузионной терапии эпопростенолом у пациентов с застойной СНнФВ III-IV ФК (NYHA). Продемонстрировано влияние эпопростенола на улучшение сердечного индекса и снижение ДЗЛА, однако исследование было досрочно прекращено ввиду увеличения летальных исходов при использовании эпопростенола у пациентов с ЛГ группы 2 [36].

Эффект терапии силденафилом у пациентов как с СНсФВ, так и СНнФВ весьма спорный ввиду полученных разносторонних результатов в проведенных исследованиях [37-44] (табл. 1).

В работе Lewis GD, et al. у пациентов с ЛГ и СНнФВ с ФВ ЛЖ <40% спустя 12 нед. приема силденафила в дозе от 25 до 75 мг 3 раза/сут. было продемонстрировано значимое улучшение функционального статуса и снижение ЛСС у 17 пациентов с СН [37].Пролонгированный эффект силденафила в дозе 50 мг 3 раза изучался в работе Guazzi M, et al. у 16 пациентов с ЛГ и СН с ФВ ЛЖ <45%. Было продемонстрировано значимое улучшение пикового потребления кислорода по данным КПНТ с 9,6 до 13,2 мл/мин/кг и уменьшение величины вентиляционного эквивалента по углекислому газу с 41,1 до 31,5 в дополнении к улучшению гемодинамических характеристик, представленных в динамике срДЛА с 34,8 до 24 мм рт.ст. и уровня ЛСС с 360 до 255 дин/с/см-5 спустя год лечения силденафилом по сравнению с группой плацебо (p<0,01) [38].

Впервые проведенное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование SilHF продемонстрировало отсутствие эффекта силденафила в дозе до 40 мг 3 раза/сут. на клинический и функциональный статус, качество жизни пациентов с СНнФВ (n=45) по сравнению с плацебо (n=24) спустя 24 нед. лечения [39].

В свою очередь, у 22 пациентов с СНсФВ и смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ терапия дженерическим силденафилом в дозе 50 мг 3 раза/сут. в течение 6 мес. продемонстрировала значимый эффект на функциональный статус, улучшение систолической функции ПЖ, снижение ДЗЛА и давления в правом предсердии [40].

В работе Hoendermis ES, et al. было отмечено отсутствие эффекта терапии силденафилом на динамику функционального статуса и гемодинамических параметров малого круга у пациентов с СНсФВ. На фоне лечения силденафилом в течение 12 нед. в дозе 20 мг 3 раза/сут. (n=26) по сравнению с плацебо (n=26) у пациентов с СНсФВ (ФВ ЛЖ ≥45%) не выявлено значимой динамики уровня срДЛА, величины сердечного выброса, уровня ДЗЛА и VO2peak [41]. В рандомизированном исследовании RELAX на большей когорте пациентов с СНсФВ с Me ФВ ЛЖ 60% (при недоказанном инвазивным методом наличии ЛГ) также было показано отсутствие эффекта терапии силденафилом в дозе до 60 мг 3 раза (n=113) по сравнению с плацебо (n=103) на динамику клинико-функционального статуса и качества жизни пациентов спустя 12 нед. лечения [42]. Однако в данных исследованиях не были выделены отдельно пациенты со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ.

Позже проведенные исследования, преимущественно включающие пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ и СНсФВ, показали достоверное улучшение функционального статуса и функции ПЖ как на фоне краткосрочного приема (3 мес.), так и через год после терапии силденафилом в разных дозовых режимах [43][44] (табл. 1).

В рандомизированном исследовании LEPHT изучался эффект терапии стимулятором растворимой гуанилатциклазы — риоцигуатом у 201 пациента с ЛГ и систолической дисфункцией ЛЖ. В течение 16 нед. терапия риоцигуатом в разных дозовых режимах не оказала эффект на динамику гемодинамических параметров малого круга кровообращения [45].

Представитель группы стимуляторов растворимой гуанилатциклазы — верицигуат также изучался у пациентов с СНнФВ, так и СНсФВ, однако критерий наличия ЛГ не являлся ключевым при включении пациентов с СН в исследования. Так, в исследовании SOCRATES-REDUCED [46] у включенных в исследование пациентов с СН с ФВ ЛЖ <45% (n=351) оценивалась безопасность и эффект терапии верицигуатом в разных дозовых режимах (от 1,25 до 10 мг в сут.) в течение 12 нед. На фоне терапии верицигуатом в максимальной дозе 10 мг у 4,4% пациентов наблюдались синкопальные состояния, у 15,4% имела место значимая гипотония. Значимой динамики уровня NT-proBNP на фоне 12 нед. терапии верицигуатом выявлено не было, однако авторы это связывают с наличием включенных пациентов с фибрилляцией предсердий, дополнительно вносящей свой вклад в отсутствие положительной динамики биомаркера миокардиального напряжения. При этом выявлено, что прием более высоких доз риоцигуата отражался на более выраженном снижении уровня NT-proBNP.

В 2021г в европейских рекомендациях по лечению СН для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по причине СН терапия верицигуатом может быть рассмотрена для лечения пациентов с II-IV ФК по NYHA с ухудшением течения СНнФВ (II B) [22]. В исследовании SOCRATES-PRESERVED [47] 12-недельная терапия верицигуатом в дозе 10 мг у пациентов с СНсФВ имела хороший профиль переносимости, значимо не влияя на динамику артериального давления, однако не оказывала эффекта ни на динамику уровня NT-proBNP, ни на уменьшение объема ЛП. При этом у пациентов с СНсФВ терапия верицигуатом значимо улучшила качество жизни пациентов, что воодушевило исследователей к дальнейшему изучению более длительной терапии верицигуатом у данной когорты пациентов с СН [47].

Переходя к другому классу препаратов специфической терапии, доказавшей свой эффект на пациентах с ЛАГ, важно осветить результаты исследований, посвященные изучению безопасности и эффективности терапии препаратами группы антагонистов эндотелиновых рецепторов у пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца.

Эффект терапии бозентаном в дозе 250 мг в сут. на протяжении 12 нед. изучался в пилотном одноцентровом исследовании BADDHY у 9 пациентов с СНсФВ. Терапия бозентаном не повлияла на улучшение функционального статуса пациентов и динамику уровня РСДЛА по данным ЭхоКГ, вызывая явления острой СН у 3-х пациентов в группе лечения [48].

Длительный прием терапии бозентана в дозе 250 мг в сут. в исследовании ENABLE спустя 9 мес. лечения не оказал положительного влияния на исход пациентов с СНнФВ (ФВ ЛЖ <35%) III-IV ФК (NYHA), при этом вызывая выраженную декомпенсацию СН несмотря на интенсификацию диуретической терапии. Данное исследование было прекращено досрочно [49].

Проспективное многоцентровое исследование MELODY-1 (Macitentan in Subjects With Combined Pre- and Postcapillary Pulmonary Hypertension (CpcPH) Due to Left Ventricular Dysfunction) было единственным исследованием, имеющим критерии включения пациентов именно со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ при наличии заболевания левых отделов сердца [50]. За первый месяц наблюдения в данном исследовании терапия мацитентаном в дозе 10 мг привела к повышению риска задержки жидкости на 10,1% у пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ при сравнении с плацебо. Задержку жидкости, вероятнее всего, можно объяснить недостаточным медикаментозным нивелированием и компенсацией посткапиллярного компонента, и его превалированием над прекапиллярным компонентом ЛГ на момент инициации терапии мацитентаном. Спустя 3 мес. приема мацитентана отсутствовали достоверные изменения значения ЛСС, среднего давления в правом предсердии и ДЗЛА по сравнению с плацебо.

До сих пор научный мир находится в ожидании результатов многоцентровых исследований SERENADE (Macitentan is an Effective and Safe Treatment for Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction and Pulmonary Vascular Disease) и SOPRANO (Macitentan in Patients With Pulmonary Hypertension After Left Ventricular Assist Device Implantation), посвященных изучению эффективности и переносимости терапии мацитентаном 10 мг у пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ на фоне ХСН с сохранной ФВ ЛЖ1 и у пациентов со смешанной пост-/прекапиллярной ЛГ, после имплантации вспомогательного устройства для поддержки ЛЖ (Left Ventricular Assist Device)2.

Учитывая отсутствие явных доказательств положительного эффекта ЛАГ-специфической терапии для пациентов с ЛГ группы 2 согласно данным проведенных пилотных работ и единичных многоцентровых исследований, при этом продемонстрированного высокого риска развития отека легких, в современных национальных клинических рекомендациях назначение патогенетической терапии ЛАГ пациентам с ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца противопоказано [1]. Однако рекомендации ЕОК и ЕРО по диагностике и лечению ЛГ рекомендуют предпринимать индивидуальный подход к выбору терапии пациентов с патологией левых камер сердца, имеющих смешанную пост-/прекапиллярную ЛГ с выраженным прекапиллярным компонентом в виде повышения ЛСС ≥5 Ед Вуда. В этом случае препаратом выбора для таких пациентов является ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 — тадалафил или силденафил (зарегистрированной на территории Российской Федерации). Данным пациентам принятие решения о назначении силденафила должно осуществляться только на фоне подобранной максимальной многокомпонентной медикаментозной терапии СН в стенах экспертного центра по проблеме ЛГ, где будет осуществлено комплексное обследование с КПОС [3].

Таким образом, возможность применения в клинической практике легочных вазодилататоров из группы ЛАГ-специфической терапии для пациентов с патологией левых отделов остается спорным. Однако в ряде случаев проводятся попытки назначения off-label ЛАГ-специфической терапии данной когорте пациентов. Ключевыми факторами, обосновывающими возможность попыток назначения легочных вазодилататоров являются: доказанный инвазивным методом диагностики комбинированный пост-/прекапиллярный компонент ЛГ при устраненном/компенсированном посткапиллярном компоненте ЛГ у пациента, получающего максимальную медикаментозную терапию по поводу заболевания левых отделов сердца, находящегося в оптимальном волюмическом статусе; персонализированный подход к назначению и выбору лечения, принятие решения о назначении специфического препарата только мультидисциплинарной командой высококвалифицированных специалистов.

Сложный фенотип пациентов с ЛГ на фоне патологии левых отделов сердца подразумевает необходимость применения комплексного подхода к оценке прогноза данной когорты пациентов с учетом их коморбидного статуса, использованием как инвазивных, так и неинвазивных параметров, отражающих гемодинамический вариант ЛГ и характер структурно-функционального состояния сердца. Это позволит своевременно провести коррекцию имеющейся патологии левых отделов сердца и/или достичь медикаментозной компенсации. Попытки использования препаратов ЛАГ-специфической терапии для пациентов ЛГ группы 2 в большинстве исследований не увенчались успехом, однако продолжаются исследования, посвященные более детальному изучению безопасности и эффективности современных препаратов у такого гемодинамического варианта группы 2, как смешанная пост-/прекапиллярная ЛГ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. ClinicalTrials.gov. A multi-center, double-blind, placebo-controlled phase 2b study to evaluate the efficacy and safety of macitentan in subjects with heart failure with preserved ejection fraction and pulmonary vascular disease (SERENADE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03153111. Date last updated: July, 2018.2. ClinicalTrials.gov. A prospective, multicenter, double blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study to assess the efficacy and safety of macitentan in patients with pulmonary hypertension after left ventricular assist device implantation (SOPRANO). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02554903. Date last verified: February, 2018.