Исследование проведено на материале случайной региональной выборки мужчин и женщин 25-64 лет, обследованных в рамках многоцентрового исследования ЭССЕ-РФ, в 2012-2014гг. Предварительно из выборки были отобраны лица с полностью заполненным вопросником на наличие факторов риска и заболеваний, а также имеющие оцифрованную ЭКГ без технических дефектов записи, с качеством, позволяющим рассчитать sQRS-Ta. Из их числа исключили также лиц с заведомо высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, а именно, лиц с полными блокадами ножек пучка Гиса на ЭКГ, инфарктом миокарда (ИМ) или мозговым инсультом (по данным опроса). В результате в анализ были включены 1394 ЭКГ.

Характеристика обследованных представлена в таблице 1. Среди обследованных было больше женщин, чем мужчин, 70,7%. Преобладание старших возрастных групп 45-64 лет отмечено среди всех обследованных (до 70%), при этом среди женщин — до 77,4%. Женщины были в среднем на 5 лет старше мужчин, но в гендерных группах 45-64 лет различий в среднем возрасте не наблюдалось. Распределение мужчин по возрастным группам было достаточно равномерным и незначительно варьировало от 22,5% среди 35-44-летних до 30,9% в старшей возрастной группе. Тогда как численность женщин изменялась от 10,3% в 25-34 лет до 43,8% в 55-64 лет.

Наличие таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) (включая диагнозы ИБС, стенокардия) и мозговой инсульт, определяли по результатам опроса. Наличие сахарного диабета (СД) считали при уровне глюкозы крови, измеренной натощак, ≥7,0 ммоль/л. ИБС и СД в выборке были представлены не более чем в 7% случаев. Случаи инсульта были единичны (8 больных). Среди обследованных у 41,3% было ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м2), более чем у половины — артериальная гипертония (АГ). К АГ относили лиц, у которых в момент обследования артериальное давление составляло не менее 140/90 мм рт.ст., или в течение последних 2 нед. они принимали антигипертензивные средства. Женщин с АГ и/или ожирением было значимо больше, чем мужчин (табл. 1).

Период наблюдения за выборкой составил 6,67 [ 6,62; 6,72] лет. За период наблюдения выявлено 26 необратимых событий (НС), что составило 1,87% от всех обследованных лиц. К НС относили смерть от ССЗ, документированные случаи нефатальных ИМ и мозгового инсульта. Комбинированные конечные точки (ККТ), включая НС, прогрессирование сердечной недостаточности или реваскуляризация, наблюдались у 63 (4,52%) обследованных. Несмотря на то, что женщин с АГ или ожирением в выборке было больше, чем мужчин с такими же заболеваниями, среди мужчин как НС, так и ККТ отмечены чаще, чем среди женщин: 3,7% vs 1,1% (p=0,003) и 6,9% vs 3,6% (p=0,01), соответственно.

Значение sQRS-Ta вычисляли как угол между интегральными векторами QRS и T по оцифрованным ЭКГ [10]. Ортогональные X, Y, Z отведения синтезировали из ЭКГ 12 отведений. Пороговую величину (отрезную точку, cut-off), разделяющую нормальное и увеличенное значение sQRS-Ta, определяли с помощью ROC-кривой для ККТ по соотношению между чувствительностью и специфичностью.

Для оценки выживаемости строили кривые Каплана-Мейера. Для сравнения кривых использовали лог-ранговый критерий с учетом поправки ХолмаБонферрони для множественных сравнений. Анализ таблиц сопряженности проводили с помощью критерия χ2-Пирсона. Для проверки гипотезы об однородности распределений признаков в двух группах использовали непараметрический критерий Уилкоксона-Манна-Уитни (W.g. тест). Уровень значимости для проверки всех статистических гипотез полагали равным 0,05.

Исследование ЭССЕ-РФ выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Независимыми Этическими Комитетами ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России, ФГБУ "НМИЦ Кардиологии" Минздрава России, ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России и центров-соисполнителей.

Исследование ЭССЕ-РФ выполнено в рамках государственного задания на 2012-2014гг ФГБУ "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Минздравсоцразвития России, ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Минздравсоцразвития России и ФГБУ "Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова" Минздравсоцразвития России в части 2 по разделу I: "Эпидемиологические исследования и моделирование риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений".

До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие на участие в нем. Отклик на обследование в целом составил ~80%.

Проспективное наблюдение за выборкой одного из регионов-участников ЭССЕ-РФ также выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Независимым Этическим Комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Проспективная часть исследования выполнена в рамках государственного задания на 2020-2022гг № АААА-А20-120013090086-0 к ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, Москва "Факторы риска ХНИЗ, их значение для прогноза здоровья населения различных возрастных групп в некоторых регионах РФ. Оценка влияния на заболеваемость и смертность (популяционное исследование)".

В нашем исследовании пороговую величину, разделяющую нормальное и увеличенное значение sQRS-Ta, определяли с помощью ROC-кривой для ККТ (рис. 1), выбирая значение показателя, при котором чувствительность равна специфичности. Таким образом, увеличенным считали sQRS-Ta ≥900 (Ув.sQRS-Ta). Данный показатель выявлял случаи ККТ с чувствительностью и специфичностью, равными примерно 64% (AUC =0,61 (0,54-0,69); p=0,001).

Значение sQRS-Ta =900 соответствовало на гистограмме отрезной точке распределения значений sQRS-Ta, отделяющей 40% выборки (справа) (рис. 2).

Значения sQRS-Ta и доля лиц с Ув.sQRS-Ta ≥900 на ЭКГ среди обследованных и лиц с заболеваниями приведены в таблице 2.

Обследованные мужчины и женщины не различались по среднему значению sQRS-Ta. Доли лиц с Ув. sQRS-Ta среди них также значимо не различались: 40,9% среди мужчин и 37,5% среди женщин, p=0,251. Отмечается прирост обоих показателей с возрастом, главным образом, за счет динамики, наблюдаемой у женщин. Гендерные отличия в обоих этих показателях касались только у молодых возрастных групп. Значения sQRS-Ta стохастически были больше у мужчин до 45 лет, чем у женщин (для группы 25- 34 лет p=0,005, для группы 35-44 лет p=9,0E-05, W.g. тест) (рис. 3).

Среди молодых мужчин в возрасте 25-44 лет среднее значение sQRS-Ta и частота Ув.sQRS-Ta были значимо выше, чем у женщин (p=0,052 и 0,008). Однако у женщин с Ув.sQRS-Ta на ЭКГ среднее значение sQRS-Ta было статистически значимо выше, чем у мужчин (табл. 2). Женщины с sQRS-Ta ≥900 были старше тех, у кого на ЭКГ sQRS-Ta <900 (53,7±8,6 лет vs 49,3±10,9 лет, p=0,000). Возраст же мужчин с и без Ув.sQRS-Ta статистически значимо не различался (46,8±11,8 лет vs 44,9±12,7 лет, p=0,119).

При наличии заболеваний (АГ, ожирение, ИБС, СД) Ув.sQRS-Ta на ЭКГ регистрировался не менее чем у 40% больных, причем одинаково часто среди мужчин и женщин независимо от заболевания (p>0,05) (табл. 2). Случаи мозгового инсульта в нашем исследовании были единичны.

Кривые выживаемости без наступления НС или ККТ мужчин представлены на рисунке 4, аналогичные кривые женщин — на рисунке 5. Расхождение кривых Каплана-Мейера к концу периода наблюдения у мужчин было больше, чем у женщин, составив 0,88 vs 0,96 для ККТ (p=0,0026) и 0,93 vs 0,96 для НС (p=0,009); у женщин — 0,94 vs 0,98 для ККТ (p=0,0016), для НС статистически значимого расхождения кривых не наблюдалось. По результату прогнозирования, неблагоприятные события у мужчин с Ув.sQRS-Ta ожидались чаще как для ККТ, так и для НС. Женщины были старше мужчин (табл. 1), а женщины с Ув.sQRS-Ta были старше женщин с нормальными значения этого показателя. Более того, средняя величина sQRS-Ta у женщин с Ув.sQRS-Ta была несколько больше, чем у мужчин (табл. 2). Женщин с АГ и ожирением среди обследованных было больше, чем мужчин с этой же патологией (табл. 1). Судя по этим показателям, ситуация у женщин с Ув.sQRSTa на ЭКГ была менее благоприятна, чем у мужчин.

Однако статистически значимый прогноз для женщин с Ув.sQRS-Ta на ЭКГ в отличие от мужчин получен только для ККТ. Первые НС и ККТ у мужчин с Ув.sQRS-Ta возникали раньше, чем у мужчин с нормальным значением sQRS-Ta, и раньше, чем у женщин с Ув.sQRS-Ta (рис. 4 и 5).

Таким образом, у мужчин с Ув.sQRS-Ta по сравнению с женщинами с аналогичным изменением ЭКГ вероятность выжить без наступления необратимой или комбинированной конечных точек, была меньше.

Полученный результат поначалу выглядит парадоксальным: выживаемость мужчин с Ув.sQRS-Ta без наступления конечных точек, связанных с заболеваниями, характерными для старшего возраста (ИБС, ИМ, инсульт), хуже, чем у женщин. Но именно в старших возрастных группах (у лиц после 45 лет) различий ни в характеристиках sQRS-Ta, ни в возрастном составе гендерных групп не наблюдалось. Так, в группе 45-64 лет среднее значение sQRS-Ta у мужчин составило 84,4±33,00, у женщин — 84,7±34,70 (p=0,900); Ув.sQRS-Ta отмечен на ЭКГ 44,1% мужчин и 42,0% женщин (p=0,588); средний возраст у мужчин — 54,9±6,2 лет; у женщин — 55,5±5,5 лет (p=0,321) (табл. 1).

Хотя группа 45-64 лет не имела гендерных различий ни по значению и частоте анализируемых показателей, ни по возрастному составу, кроме худшей выживаемости мужчин по сравнению с женщинами, частота НС среди мужчин с Ув.sQRS-Ta в этой группе была в 5 раз выше, чем среди женщин с аналогичными изменениями ЭКГ: 10,28% vs 2,06%, соответственно. Кривые выживаемости без наступления НС, построенные для мужчин и женщин этой возрастной группы (45-64 лет) (рис. 6), продемонстрировали результат, аналогичный полученному для всех обследованных (25-64 лет), а именно, мужчины 45-64 лет с Ув.sQRS-Ta имели худший прогноз выживания по сравнению с женщинами: вероятность ненаступления НС у мужчин этой возрастной группы составила 0,89 vs 0,98 у женщин; первое НС у них наступило до 250 дня, у женщин — почти в 4 раза позднее, ближе к 1000 дню от начала наблюдения (p=0,0001). Значимого расхождения кривых выживания у мужчин и женщин с нормальным sQRS-Ta на ЭКГ не отмечено: 0,97 и 0,99, p=0,104, соответственно (рис. 6).

Другими словами, отличий в характеристиках sQRS-Ta в гендерных группах 45-64 лет не наблюдалось, по распределению возрастного состава эти группы также не отличались, но прогноз для мужчин по выживанию без наступления НС был значимо хуже и количество НС, возникших у мужчин этой возрастной группы, было статистически значимо больше, чем у женщин.

Таким образом, возникает вопрос: "Связан ли Ув.sQRS-Ta с возникновением НС или возникновение НС определяется полом человека и/или иными факторами?". Для ответа на этот вопрос для старших возрастных групп (45-64 лет) была построена двухфазная логистическая регрессия, включающая оба показателя, мужской пол и Ув.sQRS-Ta. В результате получили, что шанс возникновения НС в среднесрочной перспективе у мужчин в 4,35 раза выше, чем у женщин: отношение шансов (ОШ) у мужчин по сравнению с женщинами составило 4,35 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,00-9,47; p=0,0002). После коррекции на гендерную принадлежность лица с Ув.sQRS-Ta имели вероятность возникновения НС в 2,75 раза выше, чем лица с sQRS-Ta <900 (ОШ 2,75 (95% ДИ 1,22-6,23); p=0,015). Это доказывает, что на прогноз НС влияет как принадлежность к мужскому полу, так и наличие Ув.sQRS-Ta на ЭКГ.

Добавление в модель логистической регрессии возраста в качестве дополнительной переменной показало, что после коррекции на гендерную принадлежность и Ув.sQRS-Ta, влияние возраста на прогноз возникновения НС в группе 45-64 лет нивелируется: вероятности возникновения НС у мужчин и лиц с Ув.sQRS-Ta существенно не изменились, составив ОШ 4,42 (95% ДИ 2,03-9,64; p=0,0002) и 2,72 (95% ДИ 1,20-6,15; p=0,017), соответственно; но возраст не продемонстрировал статистически значимой связи — ОШ 1,03 (95% ДИ 0,96-1,11; p=0,42). На основании этого можно заключить, что в данной возрастной группе на возникновение НС влияет именно принадлежность к мужскому полу. Лица с sQRS-Ta ≥900 на ЭКГ также имеют повышенную вероятность возникновения НС по сравнению с лицами, у которых на ЭКГ sQRS-Ta <900, даже после коррекции на пол и возраст.

Обсуждение отрезной точки (порога). На сегодня нет общепринятого норматива (порога/отрезной точки, cut-off), разделяющего нормальные и увеличенные sQRS-Ta, как нет и единого правила для его выбора. В этом вопросе исходят обычно из целей и масштаба исследования. Одни исследователи используют для этого ROC-кривые [11], другие — значение показателя на уровне 75-процентиля, третьи — значение показателя на уровне 95-процентиля, если классифицируют значения не по двум (нормальныйаномальный), а по трем группам: норма (<75-процентиля), пограничное и аномальное значение угла (>95 процентиля); кто-то опирается на мнение экспертов [12][13]. В нашем исследовании пороговая величина для sQRS-Ta определена с помощью ROCкривой для ККТ (рис. 1). Увеличенным считали sQRS-Ta ≥900 (чувствительность и специфичность составили 64%). Ув.sQRS-Ta определялся, судя по гистограмме, примерно в 40% случаев.

Метаанализ прогностических возможностей sQRS-Ta и fQRS-Ta, оцененных в популяционных и клинических исследованиях, продемонстрировал широкий разброс отрезных (пороговых) значений этих показателей, от 670 до 1350 [9]. Ряд исследователей в гендерных группах использовали разные отрезные точки, причем для мужчин пороговое значение, как правило, устанавливали выше, чем для женщин [9, 14]. В нашей работе средние значения sQRS-Ta в гендерных группах статистически значимо не различались (табл. 2), это позволило использовать единое значение порога, 900, для всех обследованных независимо от пола.

Обсуждение результатов по выживаемости и ОШ. Результаты нашего исследования показали, что даже после коррекции на возраст шанс возникновения НС у мужчин 45-64 лет с sQRS-Ta ≥900 на ЭКГ в 2,72-2,75 раза выше, чем у мужчин этого же возраста, имеющих sQRS-Ta <900. В среднесрочной перспективе выживаемость мужчин 25-64 лет с Ув.sQRSTa на ЭКГ хуже, чем у мужчин с "нормальным" углом и женщин с Ув.sQRS-Ta на ЭКГ. В другом исследовании, проведенном на больных с острым коронарным синдромом, при оценке возникновения смерти от всех причин в краткосрочной перспективе ОШ в зависимости от заданной отрезной точки фронтального угла QRS-T >380, но <1040, или >1040 составили, соответственно, 2,2 и 5,1 за 30 дней наблюдения и 1,6 и 2,3 за двухлетний период наблюдения. После коррекции на основные факторы риска эти значения несколько снизились, составив 1,6-2,7 в первом периоде наблюдения и 1,1-1,9 — во втором, сохранив, однако, свою значимость [15].

Для оценки прогностических возможностей sQRS-Ta кривые выживания Каплана-Мейера одним из первых использовал Yamazaki T, et al. (2005). На больных с изменениями на ЭКГ и увеличенным sQRS-Ta эти авторы показали, что больные с увеличенным sQRS-Ta имеют хуже прогноз, по сравнению с лицами, имеющими нормальные значения этого показателя на ЭКГ [7]. Анализ кривых выживаемости, проведенный на клиническом материале Gleeson S, et al. (2017), подтвердил, что sQRS-Ta >1100 имеет хуже прогноз. По данным этих исследователей, за 5-летний период выжили 90% больных с sQRS-Ta <1050, но лишь 57% больных с sQRS-Ta >1100 [16].

Таким образом, полученные в настоящей работе результаты в целом не противоречат закономерностям, выявленным в предыдущих исследованиях при анализе прогноза sQRS-Ta на возникновение НС. Однако проведение более детального сопоставления наших результатов с их результатами некорректно из-за методических различий. Так, Yamazaki T, et al. (2005) [7] анализировали sQRS-Ta, построенный между не интегральными, а максимальными векторами QRS и T; Lown MT, et al. (2012) [15] изучали не sQRS-Ta, а fQRS-Ta. Дизайн других исследований не совпадал с нашим и по использованным пороговым значениям (cut-off), выбору конечных точек, а также по продолжительности периода наблюдения.

Влияние мужского пола на увеличенный sQRS-Ta. В нашем исследовании выявлены гендерные особенности, связанные с sQRS-Ta, а именно, получены различия в выживаемости мужчин и женщин, имеющих Ув.sQRS-Ta на ЭКГ. Стоит отметить, что среди участников нашего исследования гендерные отличия в величине sQRS-Ta наблюдались только у молодых (лиц до 45 лет) (табл. 2, рис. 3). Аналогичные результаты получены для группы студентов 18-29 лет [17]. Также описаны гендерные особенности для sQRS-Ta, хотя угол они рассчитывали иным способом, отличным от анализируемого нами, а именно, эти авторы строили углы между максимальными векторами QRS и T и между векторами площадей петель QRS и Т [13].

В анализе причин полового диморфизма электрокардиографических показателей продемонстрировано, что мужской пол по сравнению с женским ассоциирован с большей лабильностью реполяризации (вариабельностью показателей реполяризации от цикла к циклу), и даже здоровые мужчины по сравнению со здоровыми женщинами имеют больше лабильность реполяризации [18]. При этом ранее было показано, что повышенная лабильность реполяризации напрямую связана с риском развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий [19]. Гетерогенность реполяризации (неодновременное завершение процесса реполяризации в разных слоях и отделах сердца) является природным электрофизиологическим явлением, обеспечивающим сердцу необходимую для его нормального функционирования последовательность возбуждения и сокращения. Увеличенная гетерогенность реполяризации, т.е. повышенный временнóй и/или пространственный градиент задержки локальных и/или глобальных процессов восстановления электрического гемостаза в миокарде сверх физиологически необходимого, также приводит к риску возникновения  неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [2]. Увеличенная временнáя и пространственная гетерогенность реполяризации по-разному влияют на функционирование сердца, особенно, в патогенетических условиях, включая генетические нарушения, электрическое моделирование при заболеваниях, изменения в работе ионных каналов по действием фармацевтических препаратов и др. [1]. Временнáя и пространственная гетерогенность реполяризациипроявляются в разных электрокардиографических параметрах конца сердечного цикла, таких как длительности QT и Tpeak-Tend интервалов, QT дисперсия, морфология и амплитуда зубца T, желудочковый градиент и др. В показателе sQRS-Ta, интегрирующем изменения в двух пространственных векторах QRS и T, отражается разница в пространственной последовательности де- и реполяризации желудочков сердца. К настоящему моменту неоднократно показано, что именно увеличенный sQRS-Ta является наиболее надежным показателем гетерогенности реполяризации миокарда по сравнению с другими ЭКГ параметрами, и потому его называют предиктором риска опасных для жизни аритмий и смерти от ССЗ [8][9].

Так называемые "мужской" и "женский" типы реполяризации желудочков, фиксируемые в показателях ЭКГ, связаны с тем, что характеристики трансмембранного потенциала действия и, как следствие, всего процесса реполяризации опосредуются половыми гормонами. Андрогены могут влиять на ионные токи в период реполяризации и модулировать степень гетерогенности рефрактерного периода [20]. Для мужчин характерна более быстрая (по длительности и амплитуде) динамика пространственных процессов, происходящих в период реполяризации (период вектора Т), по сравнению с женщинами [21].

Это и объясняет наличие у мужчин по сравнению с женщинами повышенной лабильности и гетерогенности реполяризации миокарда желудочков и как следствие более плотную ассоциацию Ув.sQRS-Ta с вероятностью неблагоприятного сердечно-сосудистого события и смерти, обусловленных аномальной гетерогенностью реполяризации желудочков.

Ограничения исследования. К ограничениям данного исследования можно отнести следующее:

Полученные результаты не могут быть распространены на лиц иного возрастного диапазона, но могут быть уточнены в дальнейших исследованиях, охватывающих больше объем населения с более широким возрастным диапазоном и более длительным периодом наблюдения за конечными точками.

У мужчин 25-64 лет с Ув.sQRS-Ta (≥900) на ЭКГ выживаемость без наступления НС или ККТ была хуже, а продолжительность жизни короче, чем у мужчин с нормальным sQRS-Ta, и хуже, чем у женщин с Ув.sQRS-Ta (≥900). Статистически значимое прогностическое значение sQRS-Ta для женщин 25-64 лет получено только для ККТ.

При анализе выживаемости установлено, что первые НС и ККТ регистрировались у мужчин с Ув. sQRS-Ta раньше, чем у мужчин с нормальным sQRSTa, и раньше, чем у женщин с Ув.sQRS-Ta.

На прогноз НС у лиц в возрасте 45-64 лет статистически значимое влияние оказывали мужской пол и Ув.sQRS-Ta.

Таким образом, по данным проведенного исследования, прогноз выживания без наступления НС и ККТ у мужчин с Ув.sQRS-Ta хуже, чем у женщин с таким же изменением ЭКГ. Результаты позволяют предполагать возможное наличие неучтенных факторов, связанных с гендерными особенностями, которые могли бы объяснить повышенную частоту возникновения НС и ККТ у мужчин с Ув.sQRSTa по сравнению с женщинами. Поиски неучтенных факторов и выяснение причин взаимосвязи sQRS-Ta с неблагоприятными сердечно-сосудистыми события требуют дальнейшего изучения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.