Исследование проведено на базе популяционной выборки жителей города Новосибирска 25-44 лет, сформированной в период 2016-2017гг в НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН. В рамках популяционного скрининга было обследовано 1457 человек, заполнивших информированное согласие, забран биологический материал, создана база данных. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН.

В рамках скрининга всем обследованным лицам проводились анкетирование с использованием комплекса валидированных анкет, включая кардиологический опросник Роуза; антропометрия, включающая измерение роста, веса, окружности талии и бёдер (ОТ и ОБ) с последующим расчетом соотношения ОТ/ОБ, индекса массы тела (ИМТ) и индекса висцерального ожирения (ИВО); сбор анамнестических данных; функциональные обследования, включая запись электрокардиографии (ЭКГ) с расшифровкой по Миннесотскому коду, ультразвуковое исследование и др. Диагноз ИБС (по эпидемиологическим критериям — “Определенная ИБС”) ставился при наличии следующих критериев: перенесенный крупноочаговый инфаркт миокарда (ИМ) (ЭКГ), стенокардия напряжения (опросник Роуза), ишемические изменения на ЭКГ без гипертрофии левого желудочка, нарушения ритма и проводимости (ЭКГ). АО регистрировали при ОТ >80 см у женщин и >94 см у мужчин. Показатель ИМТ рассчитан по формуле ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2). Измерение артериального давления (АД) проводилось трёхкратно. АГ регистрировали при уровнях систолического АД ≥130 мм рт.ст. и/или диастолического ≥85 мм рт.ст.

В настоящее исследование было включено 169 человек. Клиническая характеристика групп представлена в таблице 1.

Основную группу составили 47 человек (43,7% мужчин; 56,3% женщин) с диагнозом ИБС, из них 22 человека с АО и 25 без АО. В контрольную группу было включено 122 (44,8% мужчин; 55,2% женщин) без ИБС, сопоставимых с основной группой по полу, возрасту и ИМТ. Среди них с АО было 67 и без АО 55 человек.

На основе антропометрических измерений и  липидного профиля крови у  всех лиц, включенных в  исследование, был рассчитан ИВО (табл.  2), увеличение которого в  значительной степени ассоциировано с  повышением кардиоваскулярного риска. Расчет ИВО проводился по формуле: Мужчины: ИВО(VAI) = ОТ/(39,68 + 1,88 × ИМТ) × (ТГ/1,03) × (1,31/ХС ЛВП), Женщины: ИВО(VAI) = ОТ/(36,58 + 1,89 × ИМТ) × (ТГ/0,81) × (1,52/ХС ЛВП).

Повозрастные показатели ИВО, при превышении которых сердечно-сосудистый риск резко возрастает: <30 лет  — 2,52; 30-42 лет  — 2,23; 42-52 года  — 1,92; 52-66 лет — 1,93; >66 лет — 2,002 [4].

У всех пациентов кровь для биохимического исследования брали утром натощак из локтевой вены не ранее, чем через 12 ч после последнего приема пищи. Содержание общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) в сыворотке крови определяли энзиматическим методом с использованием наборов “ThermoFisher Scientific” (Финляндия) на биохимическом анализаторе “KonelabPrime 30i” (ThermoFisher Scientific, Финляндия). Анализ концентраций в крови малонового диальдегида окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛНП) (МДА-окЛНП), супероксиддисмутазы (СОД), глутатион-пероксидазы 1 (ГТП1) и общей антиоксидантной способности (ОАС) проводили методом иммуноферментного анализа на анализаторе Multiscam (ThermoFisher Scientific, Финляндия) с использованием тест-систем ELISA (Immundiagnostik, Bender Medsystems, Biomedica).

Статистическая обработка результатов проводилась в программе SPSS 13.0. Количественные признаки представлены в виде медиан (Me) с интерквартильным размахом (Q25%-Q75%). Группы сравнивались по Манну-Уитни, с применением критерия χ2. Статистическую значимость принимали при р<0,05.

Работа выполнена в рамках государственного задания “Эпидемиологический мониторинг состояния здоровья населения и изучение молекулярно-генетических и молекулярно-биологических механизмов развития распространенных терапевтических заболеваний в Сибири для совершенствования подходов к их диагностике, профилактике и лечению”, Рег. № 122031700094-5.

В результате проведенного исследования нами были выявлены изменения концентраций в крови изучаемых показателей у молодых людей с ранней ИБС, которые представлены на рисунке 1. Статистически значимая разница между группами лиц с ИБС и без ИБС получена для уровней в крови СОД (р<0,0001) и ОАС (р<0,0001). ОАС крови была ниже в 2,3 раза в группе лиц с ИБС, чем в группе лиц без ИБС, и составила 1,58 мМоль тролокса. Уровень в крови СОД в группе лиц с ИБС был в 1,16 раза выше, чем в группе лиц без ИБС. Эти данные свидетельствует о значимости этих двух показателей для выявления ранней ИБС. Также отмечена тенденция (статистически не достигшая значимости) к более низким показателям в крови ХС ЛВП и МДАокЛНП у лиц с ранней ИБС. Другие исследованные биомолекулы не показали ассоциации с наличием ранней ИБС.

Если рассматривать уровни изучаемых биомолекул в зависимости от наличия АО (табл. 3), то между подгруппами с АО и без него статистически значимой разницы не было обнаружено ни для МДАокЛНП, ни для ОАС. Разница между подгруппами для ОАС крови была обусловлена наличием или отсутствием ИБС (у лиц с ИБС на фоне АО этот показатель был наиболее низким — 1,34 мМоль тролокса. На изменение ГТП1 влияло наличие АО — у лиц с АО этот показатель был более, чем в 2 раза выше. Кроме того, мы отметили аналогичную явную тенденцию (статистически не достигшую значимости) у лиц с ранней ИБС на фоне АО — этот показатель также был выше, что указывает на связь ГТП1 с АО.

Также связь с АО показал уровень ТГ, он был статистически значимо выше в подгруппах с АО. Если рассматривать уровень общего ХС, то он был значимо выше в подгруппе “с ИБС и АО” по сравнению с остальными подгруппами и, например, был на 10% выше, чем в подгруппе без ИБС, но с ожирением. Уровень ХС ЛВП был на 13% выше у пациентов без АО и без ИБС по сравнению с другими подгруппами.

Был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ, в качестве зависимой переменной был взят риск наличия ранней ИБС, в качестве независимых — изучаемые биомолекулы, а также пол, возраст, ИМТ, АГ, липиды крови. Относительный шанс наличия ранней ИБС был связан со снижением ОАС крови (В=-2,855; Exp(B)=0,058; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,008-0,392; р=0,004) и с повышенным уровнем СОД (В=0,105; Exp(B)=1,076; 95% ДИ 1,031-1,196; р=0,006).

Патогенез ССЗ атеросклеротического генеза является многофакторным и включает окислительный стресс, отложение липидов, образование тромба, деградацию матрикса и воспаление. Окислительный стресс и нарушение баланса между синтезом и уничтожением активных метаболитов кислорода являются важнейшими ФР развития и прогрессирования атеросклероза. Поэтому несомненный интерес представляет изучение состояния антиоксидантной системы у пациентов с ИБС. ОАС крови имеет решающее значение для защиты стенок кровеносных сосудов от окислительного повреждения. В нашем исследовании ОАС крови оказалась ниже в подгруппе лиц с ранней ИБС, что говорит о нарушении баланса про- и антиоксидантов. Наши результаты согласуются с результатами других авторов, полученными у пациентов с ИБС более старшего возраста [5].

СОД играет важную роль в защите организма от повреждающего действия радикалов кислорода, она является наиболее активным антиоксидантным ферментом в миокарде и превращает анион-радикал супероксид в перекись водорода. В нашем исследовании мы получили, что уровень СОД выше у пациентов с ранней ИБС. Такие же результаты были получены Буко И.В. и др. [6]. В работе Котовой Ю.А. и др. показатели активности СОД были ниже у больных с ИБС и сопутствующим ожирением [7]. Такое отличие от наших результатов может быть вызвано тем, что в работе Котовой Ю.А. в исследование были взяты пациенты более старшего возраста (средний возраст 61,8±8,1 лет) и изучалась активность СОД, а не ее уровень в крови. Повышение уровня СОД у более молодых пациентов с ИБС может быть связано с более высоким уровнем компенсаторных процессов в молодом возрасте, в то время как в более старшем возрасте на первое место может выходить нарушение их функциональности.

Глутатион пероксидаза — оксидоредуктаза, которая присутствует во всех клетках, включая эндотелий, разлагает перекись водорода и гидропероксиды. Недостаток ГТП усиливает атерогенез. Установлена связь между активностью ГТП и развитием ССЗ. В метаанализе Steyn M, et al. показана обратная зависимость между ИБС и активностью СОД и ГТП. Было показано, что активность ГТП определяется полом и висцеральным ожирением в популяции и может играть защитную роль в снижении риска ССЗ [8]. Pang P, et al. показали, что дефицит ГТП способствует развитию ССЗ [9]. В нашем исследовании уровень ГТП не отличался от контрольной группы у пациентов с ранней ИБС, но оказался выше у пациентов с АО как в группе контроля, так и в группе с ИБС, что указывает на высокий уровень окислительных процессов у пациентов с АО.

Нарушение про- и антиоксидантной систем способствует развитию дислипидемии. Поэтому несомненный интерес представляет комплексное изучение состояния антиоксидантной системы и липидного профиля у пациентов с ИБС.

Установлено, что окисленные ЛНП связаны со всеми стадиями атеросклероза и являются одним из ФР развития ССЗ. Lopus-Virella MF, et al. показали, что высокий исходный уровень окисленных частицЛНП связан с высоким риском развития ССЗ на ранних стадиях развития заболевания, до появления других клинических признаков. Такие же выводы о связи окисленных ЛНП с ССЗ сделали Gao S, et al. [10][11]. В нашем случае не было выявлено значимой разницы между уровнями МДА-окЛНП у пациентов с ИБС и без ИБС. Вероятнее всего, это напрямую связано с активным гормонально/антиоксидантным статусом молодых людей до 45 лет.

Полученные нами данные относительно повышенного уровня ТГ у людей с АО (р<0,05) подтверждаются другими исследованиями. Так, в работе Балановой Ю.А. и др. отмечена тесная связь между ожирением и повышенными уровнями ТГ [12].

Ограничения исследования. Данное исследование является пилотным и ограничено небольшой выборкой пациентов с ИБС. В дальнейшее исследование будет включена группа с верифицированным коронарным атеросклерозом, что позволит более полно представить изменения антиоксидантного статуса у молодых людей с ИБС на фоне АО для ранней диагностики и профилактики заболевания. 

Таким образом, из изученных нами окислительно-антиоксидантных показателей только повышенный уровень СОД и сниженная ОАС крови могут являться потенциальными биомаркерами для выявления ранней ИБС у людей до 45 лет. В целом исследования в этой области позволят создавать аналитические модели, позволяющие путем определения ряда биомолекул выявлять среди трудоспособного населения пациентов с риском развития ИБС в молодом возрасте, для дальнейшего проведения профилактических мероприятий.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

1. World Health Organization. Cardiovascular Disease. 2019. Available online: https://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/ (accessed on 5 March 2019).2. Diagnosis, treatment, prevention of obesity and associated diseases (national clinical guidelines) Saint Petersburg, 2017. (In Russ.) Диагностика, лечение, профилактика ожирения и ассоциированных с ним заболеваний (национальные клинические рекомендации) Санкт-Петербург, 2017. https://scardio.ru/content/Guidelines/project/Ozhirenie_klin_rek_proekt.pdf.