Из базы данных НИЛ электрокардиологии НМИЦ им. В.А. Алмазова (Центр) за период с 2015 по 2019гг были выбраны 203 записи холтеровских мониторирований (ХМ) с преобладающим/изолированным распределением ЖА в периоды бодрствования независимо от их общего суточного количества (I пункт алгоритма). Периодами бодрствования считались все участки записи вне зависимости от времени суток, кроме периодов сна; сон был размечен согласно дневнику пациента. Из 203 пациентов были отобраны 178 человек, у которых на основании анализа электронных историй болезни отсутствовали противопоказания к проведению нагрузочной пробы — тредмил-теста (ТТ), и приглашены для очной консультации, включающей сбор анамнеза и физикальное обследование. Перед проведением ТТ им была выполнена ЭКГ, после чего отобраны 167 человек с отсутствием критериев невключения.

В исследование не включались пациенты с известной ИБС и изменениями ЭКГ покоя, затрудняющими интерпретацию нагрузочного теста. ТТ проводился по стандартному протоколу Bruce в утреннее время на оборудовании “Schiller CS-200” с использованием регистрирующей 12 отведений ЭКГ системы “Кардиотехника-07” (ЗАО “Инкарт”, Россия) без какой-либо терапии, за исключением гипотензивной. Во время нагрузочной пробы оценивались симптомность, гемодинамическая значимость, количество, морфология и комплексность ЖА, частота сердечных сокращений (ЧСС), при которой возникала аритмия. Субмаксимальная ЧСС рассчитывалась по формуле: (220 — возраст больного) × 0,85.

Оценка сегмента ST проводилась в 12 отведениях ЭКГ. Артериальное давление (АД) измеряли сфигмоманометром по методу Короткова.

Критерии включения в исследование определялись с учетом результатов ТТ: пациенты старше 18 лет, синусовый ритм, появление и/или прогрессирование ЖА во время ФН, воспроизводимые результаты ТТ. Для определения воспроизводимости результатов на следующий день при аналогичных условиях ТТ выполнялся повторно.

Прогрессированием ЖА во время ФН считалось: увеличение количества одиночных ЖЭК в 2 и более раз, а также увеличение комплексности ЖА — появление/ увеличение количества парных ЖЭК, эпизодов ЖТ.

Всем включенным в исследование пациентам проводилась эхокардиография (ЭхоКГ) на аппарате Philips iE33 Matrix, и в лаборатории Центра выполнялось биохимическое исследование крови с целью исключения электролитных, гормональных нарушений, а также оценки липидного обмена.

У каждого включенного в исследование пациента рассчитывалась претестовая вероятность (ПТВ) ИБС с учетом пола, возраста, характера болевого синдрома в грудной клетке или одышки [3]. При наличии факторов риска и/или ПТВ >15% (умеренный и высокий риск) с целью исключения ишемического характера нагрузочных ЖА при условии воспроизводимости результатов ТТ на следующий день проводилась парная нагрузочная фармакологическая проба с 0,5 мг нитроглицерина (Ng). Таким образом, при фармакологических пробах ТТ проводился трижды: первый — исходный, второй — для определения воспроизводимости результатов, и третий — на фоне Ng. Проба считалась положительной, если на фоне принятого сублингвально Ng значимо (в ≥2 раз) уменьшалось количество ЖЭК, индуцированных ФН, снижалась их комплексность, или они исчезали1. Согласно данным процитированного исследования такой ответ на нитраты мог быть указанием на связь ЖА с ишемией. С целью верификации связи ЖА с транзиторной ишемией пациентам выполнялись визуализирующие методы исследования миокарда (стресс-ЭхоКГ — 11, перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда с ФН — 1, коронароангиография (КАГ) — 15).

При наличии диагностических критериев аритмогенной кардиомиопатии/дисплазии правого желудочка (АК/ДПЖ) или подозрении на перенесенный миокардит — магнитно-резонансная томография сердца. Трем пациентам после консультации генетика было выполнено генетическое исследование. Все диагностические исследования и радиочастотная аблация (РЧА) проводились в соответствующих подразделениях Центра.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Исследование выполнено при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2020- 800).

Из 167 человек в претесте ЖА регистрировались только у 97 (58%) пациентов. Однако этот факт никак не повлиял в дальнейшем на вероятность появления/учащения эктопии во время ТТ, что демонстрируют приведенные ниже данные: А. У пациентов с наличием ЖЭК в претесте во время ФН аритмии:

а) исчезали/уменьшались в количестве — у 65;

б) исчезали, но появлялись ЖЭК другой морфологии — у 25;

в) прогрессировали — у 7.

Б. У 48 пациентов с отсутствием ЖЭК в претестево время ФН аритмии появлялись и/или прогрессировали.

ЖА, которые регистрировались в претесте, но во время ФН исчезали или сохранялись с тенденцией к уменьшению, не являлись объектом нашего изучения. Такие пациенты (65 человек), как и лица с невоспроизводимыми результатами, и с отсутствием ЖА при ТТ (22 человека), не включались в данное исследование, но продолжали диспансерное наблюдение согласно алгоритму ведения пациентов с ЖА [4].

Таким образом, предметом исследования стали 80 больных, у которых независимо от наличия ЖА в претесте во время ФН появлялись и/или прогрессировали и были воспроизводимы. На схеме алгоритма (рис. 1) они представлены в зависимости от поведения ЖА в виде трёх прямоугольников, объединённых штриховым овалом. К ним отнесены больные, у которых:

1. ЖА, имевшие место в претесте, прогрессировали во время ТТ (7);

2. ЖА отсутствовали в претесте, но появлялись и прогрессировали во время ТТ (48);

3. ЖА, наблюдавшиеся в претесте, исчезали, но во время ТТ появлялись и прогрессировали ЖА другой морфологии (25).

Причинно-следственную связь аритмии с какимлибо ССЗ и/или изменениями в балансе вегетативной нервной системы у этих лиц предстояло выяснить (III пункт алгоритма).

Во время ТТ только 23 человека (29%) предъявляли жалобы. Примечательно, что они носили общий характер и выражались в субъективном ощущении усталости, одышки и головокружения. Специфических жалоб, характерных для аритмии (перебои, неритмичное сердцебиение и т.д.), в течение пробы с ФН не было.

Из 80 пациентов, включенных в исследование, умеренная и высокая ПТВ ИБС была выявлена у 22 (28%), поэтому у них в первую очередь необходимо было исключить ишемический генез аритмий.У трёх из них уже по завершении ТТ диагноз ИБС был вероятен, т.к. ЖА возникли на фоне депрессии сегмента ST ишемического характера — эти пациенты сразу были направлены на КАГ. Для остальных скрининговым дифференциально-диагностическим методом в нашем исследовании являлась фармакологическая проба с Ng, описанная выше.

Положительной она оказалась у 12 пациентов, что могло напрямую указывать на связь ЖА с ишемией миокарда. В дальнейшем верификация ИБС проходила с учетом сложностей в интерпретации результатов визуализирующих методов исследования у пациентов с аритмиями. Поэтому больные, имеющие частые ЖА и/или ЖА высокой комплексности на высоте ФН сразу направлялись на КАГ (5 человек), остальные — на стресс-ЭхоКГ (6 человек) и перфузионную однофотонную эмиссионную компьютерную томографию миокарда с ФН (1 человек).

В качестве демонстрации приводится один из таких 5 случаев (рис. 2). Пациент Ю., 37 лет без жалоб на нарушения ритма сердца с профилактической целью перед занятиями в тренажерном зале обратился для выполнения нагрузочной пробы. В результате на 2-й мин III ступени ТТ при ЧСС 150 уд./мин были зарегистрированы ЖЭК, которые при продолжении нагрузки увеличивались по количеству и комплексности, и к концу 3-й мин при появлении неустойчивой ЖТ тест был прекращен. Субъективно ФН перенеслась удовлетворительно. Значимых изменений сегмента ST не было (рис. 2 А). На следующий день результаты ТТ оказались воспроизводимыми (рис. 2 В). Причиной прекращения ФН также была ЖА высокой комплексности. На фоне принятого сублингвально 0,5 мг Ng выполнены три ступени нагрузки, ЖА не было (рис. 2 С). Пациент был направлен на КАГ: передняя межжелудочковая ветвь стенозирована до 90-95% в проксимальной трети локальной атеросклеротической бляшкой. После стентирования во время контрольного ТТ через 6 мес. ЖА не регистрировалась (рис. 2 D).

Таким образом, поставить диагноз ИБС удалось у 15 человек. Анализ показал, что это были больные более старшего возраста, с избыточной массой тела, жалобами на ухудшение переносимости ФН в течение 6-12 мес., чаще с полиморфным характером ЖА, возникновением аритмии при более низкой ЧСС (87-109 уд./мин). Пациент Ю. 37 лет, описанный выше, был исключением по многим характеристикам, однако дальнейшее ведение его также осуществлялось согласно алгоритму для пациентов со стабильной ИБС и ЖА [5]. Этим больным по результатам КАГ была проведена ангиопластика со стентированием вовлеченных коронарных артерий.

У 6 пациентов с ПТВ ИБС >15%, но отрицательной пробой с Ng ввиду того, что на высоте теста была достигнута субмаксимальная ЧСС, визуализирующие методы исследования не использовали, как и у остальных 58 пациентов с низкой ПТВ. Поиск причин аритмогенеза у них продолжался.

Однако пациентке М., 50-ти лет с умеренной ПТВ ИБС и с отсутствием ответа на Ng всё же была выполнена КАГ. Особая настороженность в этом случае возникла в связи с внезапным развитием на II ступени ТТ на фоне приёма Ng при ЧСС синусового ритма 136 уд./мин гемодинамически значимой мономорфной ЖТ (29 с, 79 комплексов) с частотой до 158 уд./мин (рис. 3). Формально увеличение количества и комплексности ЖА при пробе с Ng служит указанием на отсутствие взаимосвязи между аритмией и транзиторной ишемией миокарда, что было и подтверждено результатами КАГ. В ускоренном порядке пациентке была успешно выполнена РЧА в зоне перегородочной стенки выходного тракта правого желудочка.

Описанная выше пациентка М., 50 лет с нагрузочной ЖТ вошла в группу из 25 больных, у которых на основании данных офисных измерений АД, дневников самоконтроля АД, изменения показателей ЭхоКГ и наличия/отсутствия изменений в других органах-мишенях был установлен диагноз ГБ I-II стадий. У большинства из них (17 человек) отмечались некоторые схожие с больными ИБС характеристики аритмии на ЭКГ: полиморфный характер ЖА, более низкая ЧСС синусового ритма при возникновении аритмии (82-116 уд./мин). Однако нагрузочная ЖА у них не была связана с ишемией миокарда, и пациенты с ГБ были несколько моложе, чем больные ИБС. Дальнейшее их ведение осуществлялось согласно клиническим рекомендациям по лечению артериальной гипертензии (IV пункт алгоритма) [6]. При контрольных ТТ на фоне адекватно подобранной гипотензивной терапии отмечалось уменьшение количества эктопии вплоть до полного её исчезновения.

У 21 из 40 оставшихся пациентов с помощью ЭхоКГ удалось выявить наличие малых аномалий развития сердца (МАРС): пролапс митрального клапана с митральной регургитацией 1-2 степени (14 человек) и ложные хорды левого желудочка (7 человек). Дальнейшее их ведение осуществлялось согласно рекомендациям “Структурные аномалии сердца” от 2016г (IV пункт алгоритма) [7].

При первичном обследовании с нагрузочной ЖА у 19 пациентов не удалось обнаружить структурное заболевание сердца или другую причину, поддерживающую аритмогенез. Первичное представление о них было как о пациентах с “идиопатическими” симпатозависимыми ЖА. Клинико-ЭКГ-характеристики аритмий у пациентов с МАРС и “идиопатическими” ЖА значимо не различались: они были мономорфными, возникали при высокой ЧСС синусового ритма (118-132 уд./мин) и как правило являлись бессимптомными. Тем не менее, в сравнении с пациентами без структурных аномалий больные с МАРС имели больший средний возраст.

Особое внимание было обращено на 7 пациентов в возрасте от 18 до 27 лет с “идиопатическими” симпатозависимыми неустойчивыми ЖТ, у 4 из них ЖТ были полиморфными. За время проспективного наблюдения ЖА у них увеличивалась по данным ХМ в количестве (с 1,5-5 тыс. в сут. до 27-35 тыс.) и комплексности. На ЭхоКГ в динамике изменения выявлены только у 2 человек: у одной увеличился индекс объема левого предсердия, у другого — правого желудочка. На магнитно-резонансной томографии сердца участков фиброза и жировых включений ни у кого из этих 7 пациентов выявлено не было, что, вероятно, может свидетельствовать о ранних стадиях заболеваний, когда субстрат, доступный для визуализации, ещё не сформирован. Несмотря на это, у 5 человек нам удалось верифицировать диагноз АК/ДПЖ: в 2 случаях этому способствовали результаты гистохимического исследования биоптатов, взятых во время РЧА, в 3 — генетического исследования, направленного на выявление аритмологических синдромов. Диспансерное наблюдение оставшихся больных продолжается (III, V пункты алгоритма).

Клинический пример верификации АК/ДПЖ у женщины 36 лет, обратившейся с жалобами на периодические перебои в работе сердца, имевшей исходно при ХМ 5 тыс. ЖЭК в период бодрствования; нагрузочную неустойчивую ЖТ во время ТТ, нормальную ЭКГ покоя и ЭхоКГ, был описан и опубликован нами ранее [8]. В процессе наблюдения количество мономорфных ЖЭК у неё возросло до 35 тыс. Морфология ЖЭК у этой пациентки являлась типичной для выходного тракта правого желудочка. Учитывая количество ЖА и их морфологию, были определены показания к РЧА эктопического очага, которая была успешно проведена. Также выполнена эндомиокардиальная биопсия, и в биоптате из верхушки обнаружена остаточная площадь кардиомиоцитов с замещением фиброзной и жировой тканью 12%, из межжелудочковой перегородки — 4%. Позже при генетическом исследовании в 11 экзоне гена TMEM43 был обнаружен редкий вариант мутации p.R312W в гетерозиготном состоянии, характерный для АК/ДПЖ.

Следует отметить, что у всех пациентов, включенных в исследование, интервал QT оставался в пределах нормы.

Мы хотим акцентировать внимание на том, что далеко не сразу удаётся установить диагноз пациенту с впервые обнаруженной нагрузочной ЖА, поэтому им крайне важно продолжать диспансерное наблюдение (V пункт алгоритма). В частности, у только что упомянутой пациентки поиск заболевания, способствовавшего аритмогенезу, продолжался 10 лет. Благодаря разработанному в НИЛ электрокардиологии Центра алгоритму удается эффективно контролировать течение заболеваний, на фоне которых была выявлена нагрузочная ЖА; у 43 больных (54%) получено полное освобождение от аритмии благодаря медикаментозной терапии (17), реваскуляризации миокарда (15) и РЧА (11); у пациентов с “идиопатическими” аритмиями продолжается диагностический поиск.

Про ЖА известно, что они являются одним из наиболее значимых маркеров ВСС, часто становятся дебютом ещё не выявленной структурной патологии сердца или серьезной генетически обусловленной аномалии [2, 8]. Устранение ЖА с помощью эффективного антиаритмического препарата — иногда самый короткий путь к освобождению от неё, но гораздо актуальнее изучение причинно-следственной связи аритмии и ассоциированного с ней заболевания, ибо устранение триггера ЖА может стать более радикальным средством.

Занимаясь проблемой желудочковых эктопий >30 лет, с учетом накопленного опыта мы разработали и представили дифференциально-диагностические алгоритмы ведения пациентов с ЖА разного генеза, не противоречащие имеющимся клиническим рекомендациям [4][5]. В продолжение изучения этой проблемы в настоящей статье мы предлагаем расширенный план выявления ЖА, индуцированных ФН, у пациентов с распределением ЖА в периоды бодрствования по данным ХМ в виде алгоритма.

В работе мы использовали знания о суточных и ситуационных изменениях вегетативной регуляции и предположили, что пациенты с ЖА, индуцированными ФН, чаще будут встречаться среди больных с распределением аритмий во время бодрствования по данным ХМ. В связи с этой гипотезой именно ХМ стало для нас скрининговым методом в данном исследовании. Однако мы не исключаем, что нагрузочные ЖА могут быть и случайной находкой. Например, нам встречались пациенты, которые выполняли пробу с ФН без предварительного ХМ: это были молодые люди без каких-либо жалоб, решившие пройти тест по собственной инициативе перед началом тренировок в фитнес-центре.

В этой работе мы хотим привлечь внимание врачей к проблеме индуцированных нагрузкой ЖА по нескольким причинам. Во-первых, они являются наименее изученными среди всех желудочковых нарушений ритма. Отчасти это связано с тем, что проведение нагрузочных проб в клинической практике при аритмиях не распространено, несмотря на то, что при наличии ЖА они относятся к I классу показаний [2]. Во-вторых, пациенты, как выяснилось, на такую аритмию редко жалуются: она возникает на фоне синусовой тахикардии и может не ощущаться. Отсутствие симптомности нагрузочных ЖЭК может объясняться ещё и парасистолическим характером эктопии, приводящем к образованию сливных комплексов, во время которых работа предсердий и желудочков в целом синхронизирована.

И, наконец, несмотря на то, что индуцированные ФН ЖА зарекомендовали себя как прогностически неблагоприятные, с высоким риском развития серьёзных сердечно-сосудистых событий, они не выделяются в отдельный класс и не считаются аритмиями “высоких градаций”, что способствует снижению настороженности специалистов в отношении этих аритмий [9]. Однако в ряде современных алгоритмов по ведению больных с нарушениями ритма должного внимания ЖА, индуцированным ФН, не уделяется [2][10]. Такие аритмии по определению являются симпатозависимыми: ФН — физиологичный способ усиления симпатических влияний на сердце.

Стоит подчеркнуть, что для достоверной оценки характеристик нагрузочных ЖА и определения их клинической значимости важно достижение субмаксимальной ЧСС, поэтому дозированная нагрузочная проба, проведенная под врачебным контролем, согласно протоколу и критериям её прекращения, обладает безусловным преимуществом перед ХМ в дифференциальной диагностике неясных по характеру аритмий.

Говоря о роли ХМ в диагностике нагрузочных ЖА, важно упомянуть некоторые ограничения этого метода. В большинстве программ-дешифраторов расчёт эктопии производится суммарно за время наблюдения или за час исследования, но ФН часто занимает лишь минуты, поэтому ХМ не может дать истинного представления о количестве и поведении ЖА за такой короткий период. Принципиальным это может быть при ЖЭК разных форм. Напомним, мы констатировали факт исчезновения ЖЭК одной морфологии, имевшей место в претесте, и появление другой — уже во время ФН. Доказать истинную причину полиморфизма в рамках данного исследования нам не удалось. Теоретически можно предположить две версии этого явления:

Как известно, аритмия может являться критерием прекращения нагрузочной пробы до достижения намеченной ЧСС. Определиться с характером ЖА у пациентов с умеренной и высокой ПТВ ИБС нам помогал фармакологический тест с Ng. Актуальность проведения такой пробы в ситуации дифференциального диагноза подтверждают и Froelicher VF, et al., показавшие, что риск развития ИБС среди пациентов с нагрузочными ЖА был в 3 раза выше, чем у больных без таких аритмий [12].

Лечение пациентов с ЖА, безусловно, должно проводиться с учетом основного заболевания, выраженности аритмии и выбора пациента. Напомним, что именно β-адреноблокаторам отдаётся предпочтение в лечении пациентов с ЖА, индуцированными ФН, а результаты фармакологической пробы с ними позволяют прогнозировать успешность длительной терапии.

В своём алгоритме мы предлагаем больным с ЖА, индуцированными ФН, диспансерное наблюдение, особенно, если причина аритмии ещё не выяснена. Клиницистам следует внимательно отслеживать и более агрессивно модифицировать факторы риска развития у них ССЗ. В пользу такого подхода свидетельствуют и данные Бокерии О.Л. и др., которые показали, что случаи ВСС, связанные с ФН и занятиями спортом у молодых, в большинстве сопряжены с недиагностированными заболеваниями, такими как кардиомиопатии или первичные электрические болезни сердца [13].

В разработанном нами алгоритме ведения пациентов с ЖА, выявленными при ХМ во время бодрствования, рекомендуется проведение пробы с ФН. Частота выявления ЖА, индуцированных ФН, среди таких пациентов в нашем исследовании составила 48%. Клинико-ЭКГ-характеристика ЖА в ходе нагрузки способствует своевременной диагностике прогностически неблагоприятных заболеваний, в т.ч. ИБС и ГБ, являющихся одними из наиболее частых причин развития ХСН и ВСС. Выявление их на ранних стадиях — профилактика осложнений и снижение инвалидизации населения.

С помощью представленного диагностического алгоритма, следуя его пунктам, можно оптимально ускорить поиск как причины ЖА, так и выбора персонифицированного метода лечения.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2020-800).

1. Трешкур Т.В., Пармон Е.В., Демидова М. М. и др. Способ диагностики ишемических желудочковых нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца. Патент РФ на изобретение № 2280402/27.07.2006. Бюл. № 21. Ссылка активна на 13.04.2022. https://yandex.ru/patents/doc/RU2280402C2_20060727.