Значение железа как микроэлемента, необходимого для жизнедеятельности организма, не вызывает сомнений. Ионы железа принимают участие в транспорте кислорода и его хранении, клеточном дыхании в скелетных и сердечной мышцах, синтезе и распаде белков, липидов, углеводов, рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот [1-3].
Ряд исследований продемонстрировали отрицательное влияние дефицита железа (ДЖ) на прогноз и течение хронической сердечной недостаточности (СН). Было показано, что коррекция ДЖ внутривенными препаратами железа улучшает прогноз, качество жизни и функциональную способность пациентов с ДЖ и СН, даже при отсутствии у них анемии [4-8]. Одной из наиболее частых причин развития СН является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Распространённость пациентов с ИБС в вышеуказанных исследованиях составляла 39,4-65%, доля пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), достигала 60% [4-8]. Несмотря на то, что ДЖ широко распространен у пациентов с ИБС [9-11], влияние ДЖ на течение ИБС, в частности у пациентов с ИМ, в полной мере не изучено, но можно предположить, что ДЖ способствует ухудшению течения ИБС и отрицательно влияет на прогноз данных пациентов. Однако для изучения данного вопроса требуются дальнейшие исследования. Целью настоящего обзора литературы является анализ опубликованных данных по влиянию ДЖ на функцию сердца, качество жизни и прогноз пациентов с ИБС.
Патофизиологические аспекты влияния ДЖ на сердцеИз множества источников, описывающих роль ионов железа в функционировании кардиомиоцитов, нами были отобраны 12 работ, непосредственно касающихся патофизиологического влияния снижения уровня железа на функцию и структуру кардиомиоцитов в условиях гипоксии. Миокард нуждается в большом количестве энергии, продуцируемой в основном в митохондриях. Ионы железа необходимы для нормальной работы митохондрий. Почти треть всего железа кардиомиоцитов распределена в митохондриях [12]. Наиболее подробно метаболизм железа, влияние перегрузки железа на структуру и функцию кардиомиоцитов описаны в обзоре Ravingerová T, et al. (2020) [13].
Мы не нашли исследований, свидетельствующих о положительном или нейтральном влиянии системного ДЖ на кардиомиоциты. Chang H-Ch, et al. (2016) на моделях мышей с ишемией миокарда in vivo с помощью гиперэкспрессии гена ABCB8 в кардиомиоците и использования хелатора железа (2,2’-бипиридина) снижали уровень митохондриального железа ниже исходного. Было продемонстрировано, что снижение железа в митохондриях защищает миокард от ишемического повреждения, уменьшая зону некроза, которая оценивалась с помощью эхокардиографии in vivo и проточной цитометрии in vitro [14].
В исследовании Hoes M, et al. (2018) было продемонстрировано снижение содержания железа в клетках сердца при системном ДЖ, даже в отсутствии анемии. Была показана неспособность кардиомиоцитов в условии ДЖ в достаточном объеме транспортировать и использовать кислород, что приводит к митохондриальной дисфункции, снижению числа митохондрий, изменению их структуры, снижению синтеза аденозинтрифосфата, переключению с процессов окисления жирных кислот на анаэробный гликолиз. ДЖ в кардиомиоците приводит к серьезному повреждению эндоплазматического ретикулума с образованием крупных перинуклеарных вакуолей. Данные изменения наблюдались уже через 4 дня нахождения кардиомиоцитов в условиях низкого содержания железа. При восполнении запасов железа восстанавливались синтез аденозинтрифосфата, митохондриальное дыхание и структура эндоплазматического ретикулума. Таким образом, было показано, что клеточные эффекты ДЖ обратимы [15].
Снижение концентрации внутриклеточного железа ведет к ускорению апоптоза и снижению жизнеспособности кардиомиоцитов [16]. Два исследования, проведенных Dziegala M, et al. (2016) и Isoda M, et al. (2010) на моделях крыс, показали, что гипоксия ухудшает жизнеспособность кардиомиоцитов в условиях ДЖ сильнее, чем при избытке железа. В условиях острой ишемии и некроза миокарда уровень железа в кардиомиоците повышается как результат защитной реакции клетки [17][18]. У пациентов с ДЖ не наблюдается такого резкого повышения кардиального железа, в связи с чем при ИМ в условиях ДЖ кардиомиоциты подвержены выраженной атрофии и апоптозу [19]. Кроме того, макрофаги, накапливающиеся в миокарде при ИМ, поглощают железо и, как следствие, смещают свой иммунологический профиль в сторону противовоспалительного фенотипа [20]. В связи с чем можно предположить, что железо оказывает защитное иммуномодулирующее действие на макрофаги, приводящее к уменьшению зоны некроза и благотворному глобальному ремоделированию ЛЖ в случае ИМ [21] (рис. 1).
Рис. 1. Патофизиологические механизмы влияния ДЖ на сердце. Адаптировано из [7].Сокращения: ДЖ — дефицит железа, ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота.
https://cdn.elpub.ru/assets/journals/russjcardiol/2022/4S/n7EM8SZQFGjcBv3BqAaI1EYcgd7OXHrIDu1dqAn0.jpeg
Наряду с изменениями в структуре клетки и функционировании органелл снижается и сократительная способность миокарда. В экспериментах in vitro установлено, что в условиях низкого содержания железа площадь и скорость сокращения кардиомиоцита снижается в 2 раза. После добавления трансферрин-связанного железа сократительная функция полностью восстанавливалась, однако релаксация кардиомиоцитов нормализовалась лишь частично. Эти данные свидетельствуют о том, что систолическая функция сердца может улучшаться при восполнении содержания железа, в то время как диастолическая функция имеет более продолжительные нарушения. Таким образом, низкие уровни внутриклеточного железа приводят к снижению систолической функции и стойкому нарушению диастолической функции, что продемонстрировано in vitro и подтверждено наблюдениями из клинической практики [22][23].
Прогностическое значение ДЖ при ИБСНесмотря на большую распространенность ДЖ у пациентов с ИБС, влияние ДЖ на данную группу пациентов изучено недостаточно. Это может быть связано с тем, что диагностика ДЖ не входит в стандартный перечень обследований пациентов без анемии, особенно в острый период заболевания. Нами было проанализировано 11 исследований, демонстрирующих влияние ДЖ на развитие ИБС и прогноз пациентов с диагностированной ИБС, в частности с ИМ. Согласно представленным исследованиям, распространенность ДЖ у пациентов с ИБС варьирует в пределах 20-60% [9][11].
Данные двух ранее опубликованных работ показали связь повышенного уровня ферритина с риском возникновения ИМ. При изучении финской популяции в исследовании Salonen JT, et al. (1992), включающем 1931 пациента с ИБС в возрасте 42-60 лет, была продемонстрирована связь повышенного уровня ферритина плазмы с увеличением риска развития ИМ. Риск возникновения ИМ в группе пациентов с уровнем ферритина >200 мкг/л был в 2 раза выше, чем в группе с низким уровнем ферритина (отношение рисков (ОР) 2,2, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,2-4,0, p<0,01) [24]. Haidari M, et al. (2001) выявили связь повышенной концентрации ферритина с риском преждевременного развития стенозов коронарных артерий (ОР 1,62, 95% ДИ 1,12-2,42, р<0,01). У пациентов при включении в исследование не было диагностировано инфекционно-воспалительных заболевании, а уровень С-реактивного белка был одинаково нормальным в обеих группах. Однако стоит отметить, что результаты были получены лишь в группе мужчин и без учета сывороточного железа и сатурации трансферрина [25].
В исследовании Mohammadifard N, et al. (2017) было показано, что регулярная донация крови снижает риск развития ишемических событий у доноров. Однако этот факт может быть связан с тем, что доноры крови ведут более здоровый образ жизни [26].
Вместе с тем исследования последнего десятилетия, напротив, свидетельствуют об отрицательном влиянии ДЖ на развитие ИБС. Так, два метаанализа с участием >290 тыс. человек выявили обратную связь количества железа в организме с развитием ИБС и сердечно-сосудистых осложнений. Нормальные показатели железа плазмы были ассоциированы со снижением риска развития ИБС на 20% и риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности на 15% по сравнению с ДЖ (ОР 0,80, 95% ДИ 0,73-0,87 и ОР 0,85, 95% ДИ 0,73-0,99, соответственно) [27][28].
ДЖ оказывает значительное влияние на прогноз пациентов с ИБС. Нами было проанализировано 5 исследований, оценивающих влияние ДЖ на риск общей и сердечно-сосудистой смертности, частоту возникновения ОКС, в частности нефатального ИМ, как во время госпитализации, так и при более длительном наблюдении [9][11][29-31]. В ходе наблюдения за пациентами с установленным диагнозам ИБС (по результатам коронароангиографии у 2162 человек) в течение 10 лет установлена связь ДЖ со смертностью. Пациенты с ДЖ, независимо от наличия анемии, были подвержены более высокому риску сердечно-сосудистой и общей смертности (ОР 1,27, 95% ДИ 1,02-1,58) [29].
Достаточно часто встречающейся формой ИБС является ИМ, в связи с этим вопросы влияния ДЖ на ИБС зачастую рассматриваются в рамках ИМ. По данным Cosentino N, et al. (2019), распространенность ДЖ у пациентов с ИМ достигает 56% [11]. ДЖ увеличивал риск летальных исходов за 4,7 лет наблюдения у пациентов с ИМ на 54% (ОР 1,54, ДИ 1,032,30, p=0,035) [30]. По данным Zeller T, et al. (2018), включающим наблюдение за 836 пациентами в течение 4 лет после госпитализации по поводу ОКС, ДЖ влиял на прогноз пациентов с ИМ, увеличивая риск нефатального ИМ и сердечно-сосудистой смерти на 73% (р=0,04) [9].
ДЖ также влияет на риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений пациентов с ИМ во время госпитализации. По данным Fujinaga H, et al. (2013) у пациентов с ДЖ чаще фиксировалась смерть во время госпитализации по поводу ИМ, по сравнению с пациентами с нормальным уровнем железа (6,5% vs 1,6%, p=0,03; ОР не рассчитывался) [31]. При этом по данным Cosentino N, et al. (2019) у пациентов с ДЖ наблюдалось двукратное снижение риска отрицательных исходов во время госпитализации по поводу ИМ (ОР 0,50, ДИ 0,27-0,93) [11] (табл. 2, рис. 2). В связи с тем, что время наблюдения за пациентами, фиксируемые конечные точки и критерии ДЖ в представленных исследованиях различались, проведение метаанализа не представлялось возможным. Обобщённые данные представлены в таблице 2.
Таблица 2
Влияние ДЖ на риск возникновения нефатального ИМ, общую и сердечно-сосудистую смертность пациентов с ИМ
Сокращения: ДЖ — дефицит железа, ДИ — доверительный интервал, ИМ — инфаркт миокарда, КНТЖ — коэффициент насыщения трансферрина железом, ОКС — острый коронарный синдром, ОР — отношение рисков.
https://cdn.elpub.ru/assets/journals/russjcardiol/2022/4S/SK4bSQ6qYCYvbv0WsXLN2HcOOWp9SZOgx1aJ2KkB.jpeg
Рис. 2. Влияние ДЖ на риск возникновения нефатального ИМ, общую и сердечно-сосудистую смертность пациентов с ИМ.Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков.
https://cdn.elpub.ru/assets/journals/russjcardiol/2022/4S/5HrgR5hAC32JB2ktArHLts7BpmltFKJz8Dx9gufA.jpeg
Влияние ДЖ на качество жизни и функциональную способность. В приводившемся ранее исследовании Meroño О, et al. (2017) у пациентов с ДЖ были зафиксированы меньшая дистанция в тесте 6 минутной ходьбы (277 vs 423 м, p=0,009), худшие результаты тридмил-теста (ОР 2,9, 95% ДИ 1,1-7,6, р=0,023) и выраженное снижение качества жизни через 30 дней после ОКС, по сравнению с пациентами без ДЖ (ОР 1,9, 95% ДИ 1,1-3,3, р<0,001) [10].
Влияние ДЖ и его коррекции на систолическую функцию и ремоделирование ЛЖ. Представленные ниже 4 исследования свидетельствуют об отрицательном влиянии ДЖ на структурные изменения сердца у пациентов с ИБС.
По данным Paeres AE, et al. (2018) пациенты с ИМ и уровнем ферритина <100 нг/мл через 30 дней после госпитализации имели более низкую фракцию выброса ЛЖ, по сравнению с пациентами с уровнем ферретина >100 нг/мл (51,6% и 55,5%, соответственно, p=0,04) [32]. По данным Huang CH, et al. (2019) уровень сывороточного железа был ниже у пациентов, у которых не наблюдалось восстановление систолической функции ЛЖ через 6 мес. после чрескожного коронарного вмешательства, проведенного в связи с ИМ (52,7 мг/дл vs 80,8 мг/дл, р=0,016) [23]. В работе Inserte J, et al. (2021) изучалось влияние ДЖ на ремоделирование миокарда ЛЖ у 141 пациента с впервые возникшем острым ИМ. У пациентов с ДЖ по результатам магнитно-резонансной томографии изначально наблюдалась большая зона некроза (22,8% vs 16,8% от массы ЛЖ, р=0,002). Через 6 мес. увеличение ЛЖ и его ремоделирование наблюдалось у 37,8% пациентов с ДЖ и лишь у 14,1% пациентов с нормальным уровнем железа (р=0,004). Полученные результаты были подтверждены авторами на модели ИМ у крыс [33]. Однако о более длительном влиянии ДЖ на фракцию выброса ЛЖ у пациентов с ИМ не сообщалось.
Мы нашли лишь 4 исследования, которые были направленны на изучение коррекции ДЖ при ИБС. По данным Белоусовой Н. С. и др. (2011) применение препаратов железа на фоне базисной терапии ИБС при ДЖ влияло на процессы ремоделирования миокарда у пациентов после перенесенного ИМ, способствуя значимому уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ (103,4±18,4 г/м² до применения препаратов железа и 101,5±19,2 г/м² после, р<0,0001) и увеличению фракции выброса ЛЖ (60,8±5,4% и 67,5±5,2%, р<0,0001) [34].
В исследовании Paterec А, et al. (2021) внутривенное введение железа карбоксимальтозата (ЖКМ) через 30 мин после ИМ крысам с нормальным статусом железа не влияло на систолическую функцию ЛЖ и его ремоделирование, на риск возникновения аритмий, на риск смерти после ИМ и оказалось абсолютно безопасным. Авторы отмечают, что все крысы имели одинаковый нормальный статус железа и влияние применения ЖКМ при наличии ДЖ требует дальнейшего изучения [35].
В исследовании Wischmann P, et al. (2021) ЖКМ вводился мышам с железодефицитной анемией через 1 ч или 24 ч после острого миокардиального повреждения. Было установлено, что введение ЖКМ через 24 ч после ИМ значительно снижало ремоделирование ЛЖ, выражающегося в снижении конечного систолического объема, а также приводило к уменьшению площади поврежденного ишемией миокарда, линейные размеры которой определялись методами девитальной визуализации. Данные положительные эффекты не наблюдались в группе плацебо и в группе, которой ЖКМ вводился через 1 ч после ИМ. Таким образом, авторы делают вывод не только о необходимости введения ЖКМ при ИМ в условиях ДЖ, но и важности соблюдения временных интервалов [36].
В ранее упомянутой работе Inserte J, et al. (2021) применение диеты, насыщенной железом, или введение сахарата железа крысам с ДЖ снижали выраженность оксидативного стресса и приводили к уменьшению площади некроза [33].