Гиперкоагуляция является частым состоянием у госпитализированных пациентов с COVID-19 и предиктором тяжелого течения заболевания. Часто она ведёт к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию, которое определяется у больных в критическом состоянии и является значимым предиктором летального исхода. Тромбоз с легочной внутрисосудистой коагуляцией и ТЭЛА являются частыми находками, которые обнаруживаются при аутопсии пациентов, умерших от COVID-19 [8].

Хотя механизмы COVID-19-ассоциированной коагулопатии окончательно не выяснены, основной теорией её патогенеза является эндотелиальное воспаление и дисфункция эндотелия [20]. Совокупность гистологических и морфологических изменений подтверждает, что эндотелиит может быть прямым следствием поражения SARS-CoV-2 и последующей воспалительной реакцией в месте поражения [21]. Эндотелиальные клетки артерий и вен, клетки гладких мышц артерий, кардиомиоциты и альвеолярные эпителиальные клетки в лёгких человека экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент-2, являясь мишенями для связывания с SARS-CoV-2 [22-24]. Вирус SARS-CoV-2 контактирует с клетками и с помощью основной протеазы Mpro с высокой аффинностью, связываясь с рецептором ангиотензинпревращающего фермента-2 и трансмембранной сериновой протеазой-2 TMPRSS2 [25]. Активный сайт Mpro в SARS-CoV-2 имеет структурное сходство с факторами свёртывания Xa и тромбина, и поэтому может активировать свертывающую систему. Кроме системного воздействия при COVID-19, существует и локальная легочная васкулопатия, которая, в отличие от синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, получила название “лёгочная внутрисосудистая коагулопатия” [25]. Показаны лабораторные особенности коагулопатии при COVID-19, для которой характерны повышение уровней D-димера, фибриногена и тромбоцитов, а также увеличение протромбинового времени [26][27].

Обсервационные когортные исследования показали высокую частоту ВТЭ у больных с тяжёлым течением COVID-19, даже несмотря на использование стандартных профилактических доз низкомолекулярных гепаринов [28]. Одно из первых исследований с использованием ультразвуковой допплерографии показало, что у 25% пациентов с COVID-19 в отсутствии антикоагулянтной терапии развивался ВТЭ нижних конечностей vs 5% ВТЭ пациентов у госпитализированных пациентов с другими диагнозами [29]. В других исследованиях было обнаружено, что у тяжелых пациентов с COVID-19 частота ВТЭ составила 70-80% [30][31]; ТЭЛА в отделении ИТ выявлялась у 25 из 184 пациентов (13,6%), 72% из которых были в центральных, долевых или сегментарных легочных артериях [32]; венозные и АТ были установлены у 7,7% госпитализированных пациентов [33]. Результаты аутопсии у пациентов с COVID-19 показали дилатацию ветвей легочной артерии и обширный тромбоз мелких артериол аналогично как при хронической лёгочной гипертензии [8].

Пациенты, госпитализированные с COVID-19- ассоциированной пневмонией, в большинстве случаев обладают несколькими ФР ВТЭ, такими как острое респираторное заболевание, активное воспаление и неполное или почти полное ограничение подвижности пациента. Кроме того, у этих пациентов часто встречаются дополнительные клинические ФР ВТЭ: пожилой возраст, опухолевые заболевания, ожирение, беременность, застойная сердечная недостаточность или уже перенесенная ВТЭ в анамнезе. В соответствии с имеющимися клиническими рекомендациями ещё в “доковидный” период необходимо проводить профилактику ВТЭ стационарным пациентам с высоким риском возникновения протромботических осложнений [17-19]. Наличие COVID-19 значительно расширило показания для применения антикоагулянтов в стационаре. Исследования in silico показали, что прямые ингибиторы Xa фактора апиксабан и бетриксабан и прямой ингибитор тромбина аргатробан являются ингибиторами инвазии SARSCoV-2 в клетки организма [34, 35]. Соответственно, антикоагуляция в стационаре снизила частоту ВТЭ на 60% без увеличения частоты серьезных кровотечений. Эти результаты стали основанием для разработки рекомендаций экспертных сообществ о необходимости назначения терапевтических доз антикоагулянтов у пациентов с COVID-19 [9][36]. В российских руководствах также для этой цели рекомендуются в лечебных дозах: нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины эноксипарин, дальтерапарин, надропарин и др. [13].

Как известно, часто COVID-19 не заканчивается после окончания госпитализации. Нередко происходит его персистирование и хронизация, в т.ч. в сосудах, что приводит к неблагоприятным отдалённым сосудистым событиям после выписки. Al-Aly Z, et al. отследили 30-сут. и 6-мес. отдалённые результаты после перенесённого COVID-19 у 73435 пациентов [37]. После первых 30 дней болезни у пациентов определялся повышенный риск смерти по сравнению с контролем (отношение шансов (ОШ) 1,59), а через 6 мес. наблюдения дополнительная смертность оценивалась в 8,39/1000 пациентов. Тромбофлебиты нижних конечностей через 30 сут. определялись с частотой 12,76 на 1000 человек, а через 6 мес. их частота уменьшилась до 3,05/1000. Patell, et al. (2020) провели ретроспективное наблюдательное когортное исследование пациентов с COVID-19, выписанных из стационара и не получавших антикоагулянтную терапию после выписки [38]. В когорту вошли 163 пациента со средней продолжительностью наблюдения от выписки до 30 сут. Кумулятивная частота тромбозов (АТ + ВТЭ) на 30-е сут. после выписки составила 2,5% (95% доверительный интервал (ДИ): 0,8-7,6), частота ВТЭ на 30-е сут. — 0,6% (95% ДИ: 0,1-4,6). 30-сут. частота больших кровотечений составила 0,7% (95% ДИ: 0,1- 5,1), а клинически значимых “больших” кровотечений — 2,9% (95% ДИ: 1,0-9,1).

Для определения необходимости антикоагулянтной терапии при госпитализации в стационар по любому поводу используется шкала IMPROVE [9]. Повышенный уровень D-димера, который может отражать степень гипервоспаления и цитокинового шторма, является сильным предиктором смертности и тромбоза у пациентов с COVID-19 [6][39]. В связи с этим данную шкалу модифицировали посредством добавления параметра “повышенный уровень D-димера” в сыворотке крови в 2 и более раз [9][11]. Для COVID-19 данная шкала была скорректирована и названа IMPROVE-VTE. Если формулировать её более точно в баллах, то антикоагуляция назначается при:

По рекомендациям Минздрава России профилактику ВТЭ до 30-45 сут. после выписки необходимо назначать пациентом при наличии одного из следующих признаков: возраст старше 60 лет, госпитализация в отделение интенсивной терапии, наличие злокачественного новообразования, ВТЭ/ТЭЛА в анамнезе, ограничение подвижности тела и концентрации D-димера в сыворотке крови в 2 раза больше нормы. Таким образом, критерии назначения длительной антикоагуляции по российским рекомендациям в целом соответствуют шкале IMPROVE-DD-VTE. Пролонгированная профилактика ВТЭ у больных с COVID-19 после выписки может быть назначена при вышеуказанных параметрах и низком риске кровотечений [40]. Базируясь на преимуществах профилактики ВТЭ после выписки для пациентов из группы высокого риска без COVID-19, Federal Drug Administration одобрила две схемы приема пероральных антикоагулянтов (ПОАК): ривароксабан 10 мг в сут. в течение 31-39 сут. и бетриксабан 160 мг в сут., затем по 80 мг 1 раз/сут. в течение 35-42 сут. [19]. Согласно Российским рекомендациям, для длительной терапии рекомендуются низкомолекулярный гепарин эноксапарин (40 мг 1 раз/сут.) и ПОАК ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз/сут. и апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза/сут. вплоть до 30-45 сут. после выписки [13]. Препараты группы ПОАК имеют предпочтение перед эноксапарином из-за удобства перорального пути введения.

Важным подтверждением эффективности данного подхода явилось исследование Giannis, et al., в котором представлены результаты анализа отдалённых неблагоприятных событий у больных с COVID-19 через 90 сут. после выписки из стационара и эффективность антикоагулянтной терапии у пациентов высокого риска в течение 90 сут. после выписки [41]. Первичной конечной композитной точкой была сумма ВТЭ, АТ, общей смертности и больших кровотечений. Частота ВТЭ через 90 сут. составила 1,55%, АТ — 1,71%, смертность 4,83% и большие кровотечения — 1,73%. Первичная конечная точка составила 7,13% и она коррелировала с пожилым возрастом (ОШ: 3,66, 95% ДИ: 2,84-4,71), предшествующей ВТЭ (ОШ 2,99, 95% ДИ: 2,00-4,47), пребыванием в отделении интенсивной терапии (ОШ: 2,22, 95% ДИ: 1,78-2,93), наличием хронической болезни почек (ОШ 2,10, 95% ДИ: 1,47-3,0), заболеваниями периферических артерий (ОШ 2,04, 95% ДИ: 1,10-3,80), окклюзией сонной артерии (ОШ: 2,02, 95% ДИ: 1,30-3,14) ≥4 баллов по шкале IMPROVE-VTE-DD (ОШ 1,51, 95% ДИ: 1,06-2,14) и наличием ишемической болезни сердца (ОШ 1,50, 95% ДИ: 1,04-2,17). Крупные кровотечения были диагностированы у 85 (1,73%) пациентов и 17,6% из них получали антикоагулянты после выписки. Антикоагуляция была достигнута с помощью ривароксабана, апиксабана и гораздо реже — низкомолекулярного гепарина эноксапарина и коррелировала со снижением первичной композитной конечной точки на 46% (ОШ: 0,54, 95% ДИ: 0,47-0,81).

К настоящему времени хорошо известно, что COVID-19 вызывает протромботическое состояние в результате взаимодействия между иммунной, воспалительной и свертывающей системами у госпитализированных больных, что приводит к многократному увеличению риска развития внутрибольничных ВТЭ и АТ [4][9]. Кроме того, данные аутопсии у госпитализированных пациентов с COVID-19 показали, что от 60% до 100% тромботических событий, включая ТЭЛА, сложно заподозрить до момента смерти, и они зачастую выявляются только при аутопсии [42][43].

Имеются противоречивые данные о частоте тромбоэмболических событий и смерти после выписки госпитализированных пациентов с COVID-19. Исследования ограничены небольшими размерами выборок, ретроспективным дизайном и нестандартизированным периодом follow-up наблюдения [38][44]. У больных с высоким риском развития ВТЭ (включая пациентов с сепсисом/пневмонией, баллами шкалы IMPROVE-VTE ≥4 и повышенным уровнем D-димера) показано снижение риска тяжелых и смертельных тромбоэмболий (включая АТ и ВТЭ) на 28-38% при использовании тромбопрофилактики после выписки из стационара с помощью ПОАК [7][45] и даже 46% — в исследовании Giannis, et al. [41]. В последнем исследовании частота сердечнососудистых смертей составила 1-2%/мес., атеротромбоза — 0,6%/мес., ВТЭ — 0,5%/мес. и комбинированной конечной точки — 2-3% на протяжении 3-х мес. с прогрессивным снижением [41].

Руководства по антитромботическим препаратам и больничные протоколы для госпитализированных пациентов с COVID-19 различаются по проблемам антикоагулянтной терапии после выписки из стационара: в некоторых из них у пациентов с COVID-19 предлагается проведение пролонгированной антикоагулянтной терапии [4][9][10][13][15], в то время как в других — данная терапия не поддерживается [11][12][16]. В частности, Национальный институт здравоохранения (NIH) в США не рекомендует рутинную профилактику ВТЭ для пациентов с лёгким течением COVID-19 [12]. С другой стороны, Американское общество гематологов предлагает продолжить профилактику ВТЭ от COVID-19 на срок до 90 сут. после выписки [11]. Рекомендации Американского гематологического общества по профилактике ВТЭ у пациентов с медицинскими заболеваниями 2018г [11] и Американского Общества торакальных хирургов по профилактике ВТЭ у нехирургических пациентов 2012г на основе баланса потенциального риска и пользы даже у пациентов с высоким риском ВТЭ не рекомендуют расширять профилактику ВТЭ после выписки из больницы [46][47]. Кроме того, существуют расхождения в выборе конкретных ПОАК для профилактики ВТЭ. Если FDA для этих целей ещё в “доковидную” пору рекомендовала приём бетриксабана и ривароксабана [48][49], то российские рекомендации непосредственно для COVID-19 — 3 препарата: ривароксабан, дабигатран и апиксабан [13]. Для более точного определения показаний и противопоказаний, длительности и дозировки препаратов для антитромботической терапии после выписки из стационара у больных с COVID-19 требуются дополнительные рандомизированные контролируемые исследования.

В то же время следует придерживаться рационального назначения ПОАК. Тотальное назначение антикоагулянтов всем пациентам после выписки из стационара может увеличить риск “больших” кровотечений и, в частности, геморрагических инсультов. Известно, что длительная антикоагулянтная терапия, например, при фибрилляции предсердий, может привести к повышению “больших” кровотечений в пределах 1,5%/ год, однако в условиях поражения проницаемости сосудистой системы, эндотелиита, нарушения свёртывающей системы крови при COVID-19 может привести к повышению частоты и тяжести кровотечений. Поэтому необходимо соблюдать баланс риска и пользы антикоагулянтной терапии, прежде всего проводя селекцию пациентов, исходя из указанных выше критериев (шкала IMPROVE-VTE-DD).

Безусловно, решения по методологии проведения профилактики ВТЭ после выписки необходимо принимать не слепо, а индивидуально, следуя шкалам оценки риска, с учетом ФР пациента, включая ограниченную подвижность, риск развития кровотечения, сопутствующие заболевания, психический статус, комплаенс пациентов и др.

1) COVID-19 сопровождается выраженной прокоагулянтной активностью, приводя к развитию АТ, ВТЭ, в т.ч. ТЭЛА, что обуславливает необходимость проведения антикоагулянтной терапии при среднетяжелой и тяжелой степени течения заболевания как в стационаре, так и во многих случаях после выписки из него;

2) На стационарном этапе в соответствии с рекомендациями необходимо назначение антикоагулянтной терапии в виде инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в соответствующих дозировках;

3) После выписки из стационара в течение последующих нескольких месяцев у определённых категорий пациентов имеется высокий риск развития ВТЭ и, в меньшей степени, АТ. Риск неблагоприятных сосудистых событий и необходимость антикоагулянтной терапии рекомендуется оценивать с помощью шкалы IMPROVE-DD-VTE. Пролонгированная антикоагулянтная терапия у больных с высоким риском способна снизить риск возможного развития тромбоэболических событий почти в 2 раза. В качестве антикоагулянтной терапии ПОАК рекомендованы из-за их безопасности и удобства дозирования;

4) В соответствии с рекомендациями Минздрава России антикоагулятную терапию с использованием низкомолекулярного гепарина эноксапарина (40 мг 1 раз/сут.) или ПОАК (ривароксабан 10 мг 1 раз/сут., апиксабан 2,5 мг 2 раз сут.) у больных с COVID-19 необходимо применять в профилактических дозах в течение 30-45 сут. после выписки из стационара. Длительность данной терапии может быть укорочена/пролонгирована, исходя из динамики клинической ситуации.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.