АГ является серьезной проблемой здоровья во всем мире, от которой страдает <1 млрд человек, и, по оценке Kearney PM, et al., к 2025г данная патология будет встречаться более чем у 29,2% взрослого населения [15]. Кроме того, порядка 9 млн смертей в год происходит по причинам, связанным с гипертонией. АГ — это один из главных ФР развития ССЗ и основной источник бремени глобального здравоохранения [16]. Это подтверждено результатами Фрамингемского исследования сердца, которое свидетельствуют о том, что гипертония предшествовала развитию СН у 91% пациентов. Риск развития СН у гипертоников по сравнению с нормотензивными людьми был почти в 2 раза выше у мужчин и в 3 раза выше у женщин [17]. АГ имеет сложную патофизиологическую основу, при которой генетические факторы и факторы окружающей среды сочетаются с множеством физиологических путей и механизмов, что в конечном итоге формирует фенотип. Эпидемиологические исследования позволили выявить многие ФР, которые способствуют развитию первичной АГ. Их можно разделить на модифицируемые (ожирение и избыточный вес, диета с избытком соли, низкая физическая активность, курение, злоупотребление алкоголем и гипергомоцистеинемия) и немодифицируемые ФР (генетические и этнические факторы, возраст и пол) [18].

Одной из причин развития АГ, в т.ч. у больных ММ, является сосудистое клеточное старение, процесс, в котором сосудистые клетки прекращают делиться и претерпевают характерные фенотипические изменения [19]. По данным Hohensinner PJ, et al., старение эндотелиальных клеток (ЭК) играет ключевую роль в старении сосудов, ведущему к инициации и прогрессированию ССЗ [20]. При старении и увеличивающейся жесткости артерий систолическое давление имеет тенденцию к увеличению, тогда как диастолическое давление — к снижению, и это патофизиологическое явление повышает пульсовое давление и скорость пульсовой волны в аорте. Понятие сосудистого старения неразрывно связано с функциональными и структурными изменениями преимущественно артериальной сосудистой сети. Повышенное систолическое давление увеличивает остаточную нагрузку на левый желудочек с соответствующим увеличением потребности кислорода в миокарде. Падение диастолического давления снижает перфузию коронарного кровообращения во время диастолы. Эти следствия артериальной ригидности, повышенного систолического давления и пониженного диастолического давления усугубляют гипертрофию левого желудочка, ишемию миокарда, ремоделирование и другие сердечно-сосудистые осложнения у стареющих людей. В патогенезе сосудистого старения выделяют ряд молекулярно-генетических механизмов: клеточная и митохондриальная дисфункция, ЭД, истощение пула прогениторных клеток, укорочение и повреждение теломер, а также хроническое воспаление [21]. Возникающая с возрастом дисфункция митохондрий, в основе которой лежит повреждение митохондриальной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), приводит к нарушению равновесия между антиоксидантными системами и производством активных форм кислорода, что вызывает окислительный стресс [22].

Известно, что ингибиторы протеасом (бортезомиб, карфилозомиб), применяемые в качестве первой линии противоопухолевой терапии у пациентов с ММ, вводимые в терапевтических дозах, приводят к увеличению убиквитилированных белков, что указывает на внутриклеточное накопление неправильно свернутых потенциально токсичных белков, а также на активацию протеинкиназы В альфа, ядерного фактора (NF-κB) и пути NFAT-кальциневрина, которые приводят к миокардиальной гипертрофии. В совокупности, активация NF-κB, снижение экспрессии адениннуклеотидтранслоказы типа 1 (ANT1) и внутриклеточные убиквитилированные белки нарушают внутриклеточную передачу сигналов и вызывают митохондриальную дисфункцию, приводящую к продукции реактивных форм кислорода и ультраструктурным изменениям [23].

Окислительный стресс также имеет решающее значение для увеличения экспрессии генов матриксных металлопротеиназ (ММП) и их активности, что влияет на их способность протеолизовать как вне-, так и внутриклеточные белки в гладкомышечных сосудистых клетках [24]. Однако кроме окислительного стресса существуют также другие стимулы, вызывающие экспрессию и активацию ММП, к ним относятся: воспаление, ангиотензин II и гемодинамические силы [25].

ММП представляют собой большое количество эндопептидаз, участвующих в деградации белка внеклеточного матрикса путем расщепления внутренних пептидных связей. Каждая ММП имеет конкретную мишень, которая определяет ее название, например, коллагеназа, желатиназа, стромелизин и матрилизин. У человека известно <20 ММП, разделенных на 6 групп в соответствии с их структурой и субстратной специфичностью [26]. ММП-7 — наименьшая из них (молекулярная масса 28 кДа), представляет собой секретируемый матрилизин со специфичностью в отношении широкого диапазона субстратов (а именно фибронектина, эластина, коллагена IV типа, и протеогликаны). MMП7 расщепляет внеклеточные субстраты (например, прогепарин-связывающий эпидермальный фактор роста, Fas-лиганд, E-кадгерин, β2-адренергический рецептор и фактор некроза опухоли-α) и активирует другие ММП (а именно про ММП-2 и про-ММП-9). Уровни ММП-7 в сыворотке/плазме повышаются при некоторых типах рака, атеросклерозе, гипертонии, хронической болезни почек и сахарном диабете [27]. ММП-2 и ММП-9 относятся к группе желатиназ и участвуют в патогенезе широкого спектра ССЗ [28]. Хотя ММП-2 и ММП-9 относятся к одной группе, между ними есть некоторые различия. ММП-2 продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками и остеобластами и участвует в физиологическом ремоделировании ткани (например, во время роста), в то время как ММП-9 высвобождается из полиморфноядерных лейкоцитов, эпителиальных клеток и активированных моноцитов, что усиливается патологическими стимулами [29]. Стромелизин-1 (MMП-3) и -2 (MMП-10) разрушают фибронектин, ламинин, желатины-I, III, IV и V, волокна коллагена и протеогликаны. А матрилизины могут гидролизовать фибронектин, желатины и расщеплять плазминоген с образованием фрагмента, который ингибирует ангиогенез. ММП мембранного типа (MT-MMП), трансмембранные или заякоренные GPI (гликозилфосфатидилинозитол) могут разрушать коллаген I, II и III типов и другие компоненты экстрацеллюлярного матрикса [30]. Martinez-Lemus LA, et al. обнаружили ускоренный оборот и отложение компонентов внеклеточного матрикса в сосудистой стенке пациентов с гипертонией, в основном индуцируемые ММП. Кроме того, ММП расщепляют большую молекулу ЭТ, образуя более мелкие вазоактивные фрагменты с последующей активацией гладкомышечных клеток сосудов и вазоконстрикцией [31].

Таким образом, циркулирующие плазменные факторы, сосудистый эндотелий, гладкомышечный аппарат сосудов и гомеостаз внеклеточного матрикса скоординировано влияют на функции сосудов. Изменение любого из этих компонентов может привести к нарушению реакции сосуда на стресс и к развитию АГ. Одним из таких циркулирующих факторов является ГЦ в плазме [32].

Множество исследований продемонстрировало, что ССЗ, в т.ч. АГ, сопровождаются дефицитом фолиевой кислоты (ФК) и гипергомоцистеинемией [33].

Продукты фолатного цикла

Гипергомоцистеинемия характеризуется аномально высоким уровнем ГЦ в крови, обычно определяемым как <15 мкмоль/л. Крупное эпидемиологическое исследование (NHANES III) [34] выявило, что повышение уровня ГЦ в плазме на каждые 5 ммоль/л увеличивает систолическое и диастолическое артериальное давление на 0,7 и 0,5 мм рт.ст., соответственно, у мужчин, и на 1,2 и 0,7 мм рт.ст., соответственно, у женщин [35]. А согласно данным метаанализа, увеличение ГЦ в крови на 5 ммоль/л увеличивает вероятность инсульта на 59% [36]. По данным больничного исследования, мужчины чаще, чем женщины страдают так называемой гипертонией H-типа (связанной с гипергомоцистеинемией). Возраст, высокий индекс массы тела, высокий уровень общего холестерина и высокий уровень глюкозы являются ФР гипертонии H-типа у здоровых людей и людей с гипергомоцистеинемией [37].

ГЦ представляет собой тиоловую аминокислоту, синтезируемую из метионина и метаболизирующуюся двумя разными путями: либо путем преобразования в метионин путем реметилирования, либо путем трансульфурации с участием цистеина и сероводорода (H2S). Уровень ГЦ и H2S регулируется друг другом, в связи с чем метаболический дисбаланс ГЦ и H2S делает соотношение H2S/ГЦ потенциально надежным биомаркером ССЗ [38]. Цистатионин-β-синтаза (CBS), цистатионинлиаза (CSE) и 5,10-MTHFR являются ключевыми ферментами, участвующими в метаболизме ГЦ с витамином B6, витамином B12 и ФК в качестве кофакторов [39]. Основным механизмом развития, в частности, нейротоксичности, вызванной ГЦ, является дисфункция митохондрий [40]. Являясь основным источником эндогенных активных форм кислорода (АФК), митохондрии вносят значительный вклад в избыточное образование АФК, индуцированное ГЦ, и, как было показано, они являются важной мишенью для H2S. В исследованиях ЭК головного мозга мышей (bEnd3) Kumar M, et al. продемонстрировали, что ГЦ вызывает повышенную регуляцию N-метил-D-аспартата (NMDA-R1), рецептора для ГЦ, за счет увеличения метилирования ДНК, что приводит к сверхэкспрессии NOX-4 и выработке митохондриального супероксида. Обработка гидросульфидом натрия (NaHS) подавляет экспрессию NMDA-R1, поддерживает целостность митохондрий и ослабляет митохондриальный редокс-стресс, вызванный ГЦ. Снижение митохондриальной токсичности с помощью NaHS за счет антагонизма NMDA-R1 защищает целостность и функцию ЭК, что подтверждается сохранением экспрессии eNOS и ЭТ-1. Более того, эксперименты по модуляции цистатионинлиазы дополнительно продемонстрировали роль эндогенного H2S в ингибировании образования митохондриального супероксида и митохондриальной токсичности. Исследования in vitro изолированных митохондрий из ЭК аорты мышей показали, что ГЦ увеличивает производство АФК, особенно H2O2, в митохондриях, что связано с усилением митофагии [41]. Такое влияние избытка ГЦ усугубляется широким использованием среди больных ММ схем терапии на основе ингибиторов протеасом, которые также вызывают развитие окислительного стресса.

Повышение уровня ГЦ в плазме может быть следствием генетических аномалий и также обусловлено внешними факторами. Повышенный уровень ГЦ в крови может отражать дефицит ФК, витамина B6 или витамина B12. Уровни ГЦ обратно пропорциональны потреблению ФК, достигая стабильного исходного уровня, когда потребление ФК превышает 400 мкг/сут. [42]. Витамин B6 является более слабым фактором, определяющим уровень ГЦ. Некоторые лекарственные средства, используемые для лечения гиперхолестеринемии, такие как фибраты и никотиновая кислота, могут повышать уровень ГЦ ~30%, однако клиническое значение этого недостаточно изучено [43]. Метформин тоже связан с гипергомоцистеинемией, как и метотрексат [44]. Курение сигарет также может повышать уровень ГЦ в крови [45]. Наиболее распространенная форма генетической гипергомоцистеинемии возникает в результате продукции термолабильного варианта MTHFR со сниженной ферментативной активностью. Например, в США 30% населения гетерозиготны по термолабильному варианту MTHFR и 10% гомозиготны [46].

Исследования, в ходе которых были обследованы лица с генетически детерминированным повышением уровня ГЦ в плазме крови для оценки риска развития ССЗ, противоречивы [47]. Например, в метаанализе 40 наблюдательных исследований с участием 11162 пациентов, гомозиготных (ТТ) по термолабильному варианту MTHFR, и 12758 сопоставимых пациентов группы контроля, генотип MTHFR TT был связан с более высоким риском развития ишемической болезни сердца (отношение шансов 1,16, 95% доверительный интервал 1,05-1,28) [48]. При этом последующий метаанализ общегеномных ассоциативных исследований, включающих 31400 случаев пациентов и 92927 обследуемых контрольной группы, не выявил связи между генетической оценкой риска гомоцистеинрегулирующих генов и ишемической болезни сердца [49]. Известно, что метионинсинтаза (МС) катализирует перенос метильной группы от 5 метил-тетрагидрофолат к ГЦ, который дает тетрагидрофолат и метионин. Полиморфизм МС A2756G, как полагают, снижает активность фермента и увеличивает уровни ГЦ и гипометилирование ДНК. А полиморфизм редуктазы МС (MTRR) A66G, которая требуется для восстановительного метилирования кобаламина, активированного кофактора для МС, который катализирует реметилирование ГЦ до метионина, был связан с повышенным уровнем ГЦ в генотипе AA по сравнению с другими генотипами среди 601 обследованного здорового мужчины Северной Ирландии [50].

Итак, повышенный уровень ГЦ в плазме ассоциирован с увеличением риска развития АГ, ССЗ и цереброваскулярных заболеваний. В экспериментальных исследованиях продемонстрированы первичные атерогенные и протромботические свойства ГЦ, что позволяет предположить возможный механизм этих ассоциаций. Однако в ряде исследований было выявлено, что снижение уровня ГЦ с добавлением витаминов группы B не предотвращает возникновение ССЗ, что указывает на гораздо более сложную организацию регуляции сосудистого тонуса [43]. Таким образом, мы считаем целесообразным проводить оценку уровней ГЦ среди пациентов с АГ и ММ, что будет способствовать дальнейшему обсуждению диагностических подходов и рациональных схем фармакотерапии у данного контингента больных.

В заключение следует отметить, что АГ у онкологических больных является клинически значимой проблемой. Нельзя недооценивать ее наличие у данной группы пациентов. Верифицированная ММ не должна побуждать врачей и самих пациентов к восприятию гипертонии как менее важного патологического состояния, т.к. достижение ремиссии не исключает манифестации ССЗ, в основе развития которых лежит ЭД.

Хорошо контролируемые значения АД снижают риск кардио- и эндотелиотоксического эффекта противоопухолевых препаратов. А понимание механизмов развития ЭД, лежащей в основе развития АГ, в частности у больных ММ, имеет важное значение для оценки сердечно-сосудистого риска и применения эффективных фармакологических подходов с целью профилактики и лечения осложнений среди данной категории больных.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.