Нарушениями дыхания во сне, наиболее часто встречающимися у пациентов с ХСН, являются обструктивное апноэ сна (OАС), центральное апноэ сна (ЦАС). Существует также вариант смешанного апноэ сна, которое представляет собой комбинацию двух предыдущих и может рассматриваться как переходная форма между ними.

Апноэ во сне определяется как снижение воздушного потока на 90% и более от базового объема дыхания, регистрирующееся продолжительностью не <10 сек. Гипопноэ регистрируется при уменьшении воздушного потока на 30% и более от базового объема дыхания при продолжительности не <10 сек. В обоих случаях дыхательные события сопровождаются падением сатурации кислорода в крови не менее чем на 3% от исходного уровня и/или краткосрочными активациями коры головного мозга (ЭЭГ-активациями). В случае ОАС дыхательные события характеризуются коллапсом верхних дыхательных путей (ВДП) с сохраненными дыхательными усилиями. Импульсы от центральной нервной системы продолжают поступать к дыхательным мышцам, нередко с парадоксальным движением грудной клетки и живота (дыхание против закрытых дыхательных путей) (рис. 1 А). В отличие от обструктивных дыхательных событий, ЦАС сопровождается выраженным уменьшением или полным прекращением дыхательного усилия (рис. 1 Б). Смешанное апноэ представляет комбинацию, начинающуюся центральным апноэ, а затем переходящую в обструктивное событие (рис. 1 В). Тяжесть болезни определяется не по абсолютному количеству дыхательных событий за время сна ввиду ее высокой вариабельности от ночи к ночи, а по количеству событий за час сна. Эта характеристика называется “индекс апноэ/ гипопноэ”. Она унифицирует проявления болезни у разных групп больных, различающихся по возрасту, полу и влиянию разных факторов риска (табл. 1). Если возникает ситуация, когда встречаются комбинации ОАС и ЦАС у одного и того же пациента (что часто наблюдается при ХСН), то основополагающим для диагноза является преобладание тех дыхательных событий, которые встречаются более чем 50% от общего количества.

В отличие от общей популяции (данные когортных и наблюдательных исследований), среди пациентов с ХСН распространенность всех типов нарушения дыхания во сне умеренной и тяжелой степени (клинически значимой) колеблется от 37 до 81% [7-9]. Обструктивные и центральные расстройства дыхания во сне значительно возрастают у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), достигая 61-96% [10][11]. Также степень тяжести ЦАС значительно увеличивается при декомпенсации СН [9].

Чтобы перейти к анализу причин возникновения апноэ сна у пациентов с ХСН необходимо рассмотреть, какие физиологические звенья регулируют дыхание во сне у здорового человека. Известно, что при нормальном бодрствовании вентиляция определяется двумя основными механизмами — метаболическими процессами и поведенческими влияниями, которые модулируют центральные паттерны дыхательных импульсов в продолговатом мозге (дыхательный центр) в зависимости от жизненных потребностей [12]. Корковые компоненты дыхательного контроля включаются при бодрствовании и определяют дыхательный ритм в ответ как на волевые, так и поведенческие влияния [12]. Волевой контроль дыхания во время бодрствования способен удерживать парциальное давление углекислого газа (PaCO2) в широком диапазоне вплоть до значительной гипокапнии [13]. Это свидетельствует о второстепенной роли метаболического контроля в дневное время [14].

С началом сна у здорового человека на смену поведенческого контроля приходят метаболические потребности организма [15]. Осуществляется этот процесс через периферические и центральные хеморецепторы и механорецепторы. Периферические хеморецепторы, расположенные в каротидных тельцах обеих сонных артерий и дуге аорты, являются элементами первичного звена, отвечающего за контроль парциального давления газов крови [16]. Уменьшение значения O2 вызывает увеличение афферентной активности от каротидных телец сонной артерии и приводит к повышению минутной вентиляции [17]. Величина изменения минутной вентиляции О2 называется гипоксической хемочувствительностью. Еще в большей степени каротидные тельца сонных артерий и дуги аорты реагируют на концентрацию CO2, чем на концентрацию O2 [18]. В контроле вентиляции в ответ на изменение PaCO2 главенствующая роль принадлежит центральным хеморецепторам, при активации которых усиливается импульсация, направленная к ядрам дыхательного центра, тем самым регулируя минутную вентиляцию легких и кислотно-щелочное равновесие [19]. Система контроля основана на принципе отрицательной обратной связи [20], при котором любые изменения концентрации CO2 в области центральных хеморецепторов приводят к вентиляционному ответу, нейтрализующему эти изменения.

Система регуляции вентиляции во сне состоит из 3 компонентов: (1) эффективность, с которой CO2 удаляется из легких, она зависит от состояния паренхимы легких и дыхательных мышц (англ. термин “plant gain”, исполняющая часть); (2) реакция изменения вентиляции на изменения PaCO2, которая отражает хемочувствительность (англ. термин “controller gain”, контролирующая часть); (3) “циркуляторная задержка”, которая включает в себя время транспортировки СО2 от легких до центральных хеморецепторов дыхательного центра. Степень стабильности системы характеризуется понятием “усиление замкнутого контура или петли” (англ. термин “loop gain”, в дальнейшем будет употребляться термин “усиление петли”). Это специальная техническая характеристика, отражающая отношение ответа (например, урежение вентиляции вплоть до появление апноэ) к величине самого нарушения (например, снижение РаCO2). Обычно это отношение характеризуют как высокий коэффициент усиления петли (отношение >1) или низкий коэффициент усиления петли (отношение ≤1). При низком коэффициенте усиления петли любые изменения в контуре дыхательного центра, хеморецепторов и легких во сне незначительны и обеспечивают такой уровень колебания уровня СО2, который может быстро прийти к норме [21]. Высокий коэффициент усиления петли потенцирует нестабильность вентиляционного контроля и приводит к возникновению апноэ центрального характера. На величину коэффициента усиления петли наиболее выражено влияют контролирующая и исполняющая части. “Циркуляторная задержка” влияет в меньшей степени, но ее надо учитывать у пациентов с ХСН. Схематично эти взаимоотношения представлены на рисунке 2.

Необходимо выделить еще два механизма, косвенно влияющих на регуляцию дыхания во сне. Это процесс перехода от бодрствования ко сну с появлением порога апноэ, а также исходное состояние ВДП. При начале процесса сна метаболические механизмы регулирования дыхания становятся доминирующими. Базовая частота дыхания и общая хемочувствительность снижаются, что ведет к увеличению значения PaCO2 во сне в диапазоне 3-8 мм рт.ст. по сравнению с уровнем бодрствования [22]. Известно также, что начало сна сопровождается появлением такого показателя, как порог апноэ. Это уровень PaCO2, ниже которого работа дыхательного центра временно прекращается. Этот механизм предназначен для дальнейшей стабилизации и поддержания кислотно-щелочного равновесия в пределах нормальных значений [23] (рис. 3). Если уровень PaCO2 во сне превышает уровень порога апноэ, дыхание является регулярным (верхний график). Центральное апноэ во сне появляется, если уровень PaCO2 становится ниже порога апноэ (нижний график). Порог апноэ во время сна в норме регистрируется ниже уровня PaCO2 [13]. На короткий период (переход от бодрствования ко сну) уровень PaCО2 может стать равным и даже ниже по отношению к порогу апноэ. Результатом этого является появление единичных центральных апноэ даже у здоровых людей при засыпании или при перемене положения тела с пробуждением среди сна.

ВДП во время сна склонны к повышению сопротивления вплоть до полного спадения из-за отрицательного трансмурального давления, создаваемого во время вдоха [24]. Этот механизм может быть отягощен увеличением механической нагрузки (например, ожирение), отеком тканей ВДП или анатомическими особенностями окружающих тканей [25]. Когда нервно-мышечные механизмы не способны компенсировать силы механической нагрузки, ВДП частично сужаются или полностью перекрываются, что может привести не только к типичному для этой ситуации ОАС, но также вызвать и ЦАС [26].

Разные типы ЦАС характеризуются специфическими патофизиологическими механизмами. Эти данные имеют важное практическое значение для выбора стратегии лечения. В основе патогенеза центрального апноэ при ХСН лежит нестабильность системы дыхательного контроля [27]. Известны два главных фактора, которые играют основную роль в нестабильности этой системы во сне: высокий коэффициент усиления петли и недостаточный резерв CO2 — разница между значением РаCO2 и порогом апноэ [23][27][28]. Также несколько второстепенных факторов могут играть определенную роль в формировании ЦАС.

Высокий коэффициент усиления петли. Регуляция дыхательного контура имеет контролирующую и исполняющую части. Усиление контролирующей части связано с хемочувствительностью (вентиляционный ответ на нарушение кислотно-щелочного равновесия) [29]. Усиление исполнительной части контура относится к изменению РаCO2 в ответ на изменение минутной вентиляции [21][28]. На эту часть контура влияют такие факторы, как базовый уровень СО2 и объем легких [24][29][30].

Реакция дыхательного контура в ответ на стимул определяет его внутреннюю стабильность [23][29]. Ситуация, когда ответ равен нарушению, отражает состояние равновесия контура (коэффициент усиления петли 1). Если коэффициент усиления петли <1, следующий за этим ответ (снижение PaCO2 ввиду гипервентиляции) меньше, чем стимул (увеличение PaCO2 после апноэ) и система сможет прийти к равновесию сама, стабилизировав концентрацию PaCO2 (рис. 4 А). Если этот коэффициент больше единицы, то ответ (снижение PaCO2 из-за гипервентиляции) будет больше, чем стимул (увеличение PaCO2 после апноэ), что приводит к повторяющимся колебаниям базового уровня PaCO2 (рис. 4 Б). Когда эта нестабильность сочетается с недостаточным резервом CO2, состояние, вызванное гипокапнией, может привести к повторяющейся последовательности дыхательных пауз и гиперпноэ с последующим развитием гипокапнии. Чтобы ее нормализовать дыхательный центр урежает и даже полностью останавливает дыхание с развитием центрального апноэ сна. Задержка дыхания, обусловленная нестабильностью вентиляционного контроля, приводит не к нормализации РаСО2, а к увеличению его концентрации, в результате развивается гиперкапния, обратная отрицательная связь замыкается и вновь приводит к гиперпноэ.

Недостаточный резерв CO2. Второе условие, приводящее к развитию ЦАС — это недостаточный резерв CO2, состояние, при котором уровень CO2 во время сна близок к порогу развития апноэ. Когда разница между этими двумя значениями достаточно велика, вероятность достижения порога апноэ и развития ЦАС минимальна [23]. По мере того, как резерв CO2 уменьшается (например, при ХСН), для преодоления порога апноэ требуются меньшие колебания PaCO2 [30]. Когда недостаточный резерв CO2 сочетается с ситуацией, при которой возникают большие колебания в PaCO2 (коэффициент усиления петли >1), возникает стойкая нестабильность дыхательного контроля, приводящая к появлению рецидивирующих ЦАС.

Исходя из этих данных, в основе классификации развития ЦАС можно использовать зависимость от уровня СО2 (гиперкапния или гипокапния/нормокапния), регистрирующегося во время бодрствования и сна [20][27]. Более низкое значение PaCO2 при бодрствовании приблизит пациента к порогу апноэ в начале сна, что приведет к недостаточному резерву CO2 и развитию ЦАС. Также долгосрочная интермиттирующая гипоксия (ИГ) может привести к значимому увеличению минутной вентиляции и тем самым снизить уровень CO2 [31]. Таким образом, периодические гипоксические эпизоды могут привести к постепенному снижению резерва CO2 с дальнейшей дестабилизацией вентиляции и развитием ЦАС [32].

Другие факторы, способствующие формированию ЦАС при ХСН. К этим факторам относится задержка циркуляции газов крови, которая отражает разницу в PaCO2 или парциального давления кислорода (PaO2) в легких и в центральных сосудах (аорта, сонные артерии, артерии мозга) [28]. Низкий сердечный выброс при ХСН приводит к более продолжительному времени циркуляции и, следовательно, к росту коэффициента усиления петли [28].

Также к повышению коэффициента усиления петли могут привести повышение гиперкапнической и/или гипоксической хемочувствительности [33]. Предполагается существование механизма, при котором ИГ при ХСН может привести к увеличению влияния контролирующей части дыхательного контура и вызвать рост нестабильности дыхания с дальнейшим ростом количества ЦАС [34].

Потенциальным фактором усиления регулятора дыхания может быть снижение нормальной мозговой сосудистой реактивности при ХСН с последующим развитием нестабильности дыхания [27][35]. Сужение ВДП (отеки при ХСН) может привести к увеличению частоты и глубины вентиляции, приводящему к гипокапнии и последующему развитию центрального апноэ [36]. При ХСН скопление жидкости в легких приводит к снижению вентиляторного ответа. Есть данные, что увеличение объема легких (уменьшение количества жидкости в легких при лечении) может снижать вентиляторную нестабильность [37].

Реакция ЭЭГ-активации (или т.н. микропробуждения) является ответной реакцией мозга на нарушения дыхания во сне. При ЦАС, обусловленном ХСН, микропробуждение происходит на самом пике гиперпноэ (в отличие от OАС), что повышает вентиляционную реактивность дыхательного центра и способствует дальнейшему увеличению частоты и объема вентиляциии, следовательно, возникновению или ухудшению имеющейся гипокапнии [37].

Таким образом, дополнительные факторы, влияющие на формирование ЦАС при наличии ХСН, могут способствовать закреплению порочного круга, приводящего к центральным апноэ сна (гиперпноэ и следующей за ним задержки дыхания).

Как упоминалось ранее, ЦАС обычно диагностируется у трети пациентов со стабильной ХСН с промежуточной и низкой ФВ [38]. Известные и часто упоминаемые в научных публикациях факторы риска развития ЦАС у таких пациентов — это мужской пол, возраст старше 60 лет, частые госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН, функциональный класс ХСН, значение ФВ ЛЖ и сопутствующая фибрилляция предсердий [39].

ЦАС негативно влияет на прогноз пациентов, имеющих низкую ФВ ЛЖ. Об этом свидетельствуют следующие факты. Среди основных патогенетических звеньев ЦАС, влияющих на увеличение смертности, гипоксемия играет решающую роль, поскольку она способствует гиперсимпатикотонии, которая, в свою очередь, в результате ряда негативных структурно-функциональных изменений миокарда способствует прогрессированию снижения сократительной функции и определяет неблагоприятный клинический прогноз [7]. У пациентов с сочетанием ХСН и ЦАС увеличивается риск возникновения жизнеугрожающих аритмий. ЦАС могут способствовать развитию злокачественных желудочковых эктопий [40] и независимо связаны с повышением аритмологической смертности [9].

Дыхание Чейна-Стокса — это частный случай центрального апноэ при ХСН. Возникновению дыхания Чейна-Стокса способствуют 3 фактора, связанные с развитием ХСН: сниженный сердечный выброс (циркуляторная задержка), гиперсимпатикотония и застой жидкости в легких [41]. У пациентов с ХСН многие параметры внутрисердечной гемодинамики прямо коррелируют с тяжестью ЦАС, включая размер левого предсердия [42], конечно-диастолический объем ЛЖ, давление заклинивания в легочных капиллярах [43], а также низкий конечный уровень CO2 во время пробуждения и физических нагрузок [40].

Как уже упоминалось, сниженный минутный объем кровотока у пациентов с систолической ХСН увеличивает дыхательную нестабильность системы во сне [44]. Проявлением этого является увеличение продолжительности цикла ЦАС при ХСН (в среднем достигает 60-90 сек) по сравнению с формами ЦАС, обусловленными другими причинами (применение лекарственных средств, высокогорье и т.д.) [41].

В отличие от ЦАС, ОАС обычно не является прямым следствием ХСН. Однако у пациентов с ХСН наличие ОАС может значительно ускорить прогрессирование и ухудшить прогноз основного заболевания. Этому способствует ряд факторов.

Увеличение инспираторных усилий при коллапсе ВДП во время обструктивных нарушений дыхания порождает избыточное отрицательное внутригрудное давление, которое увеличивает как постнагрузку на ЛЖ (диастолическая дисфункция ЛЖ и сниженный выброс), так и преднагрузку (увеличенный венозный возврат), что вызывает объемную перегрузку правых камер сердца с парадоксальным смещением межжелудочковой перегородки в сторону ЛЖ во время диастолы и снижению наполнения ЛЖ. Все это приводит к снижению сердечного выброса [45].

Другим механизмом, возникающим во время ОАС, который может влиять на течение ХСН, является прерывистая гипоксемия во время дыхательного эпизода, которая может ухудшить кровоснабжение миокарда. У пациентов ХСН с сопутствующим гемодинамически значимым поражением коронарных артерий это может также спровоцировать острую ишемию миокарда. Наряду со снижением сократительной функции ИГ напрямую или косвенно приводит к повышению давления в легочной артерии [46]. Нарушение газового состава крови и следующий за этим эпизод пробуждения (ЭЭГ-активация) вызывают увеличение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, которое сопровождается резким повышением системного артериального давления [47] и может привести к некрозу кардиомиоцитов и формированию аритмического очага [48]. Подтверждением дизрегуляции вегетативной нервной системы является повышение уровня специфических маркеров: сывороточные катехоламины [49] и инвазивно измеренная мышечная симпатическая нервная активация [50].

Имеются данные о влиянии ОАС на развитие эндотелиальной дисфункции и атеросклероза сосудов. Например, пациенты с ОАС имеют признаки окислительного стресса (экспрессия молекул адгезии на лейкоцитах и их способность генерировать реактивные виды кислорода) [51], эндотелиальной дисфункции сосудов с нарушением эндотелиальной вазодилатации [52] и ранние признаки атеросклероза сонных артерий независимо от известных факторов риска [53]. Другими изменениями, которые могут быть связаны с ОАС, являются увеличение концентрации циркулирующего С-реактивного белка и усиление агрегации тромбоцитов.

СН остается одной из главных проблем здравоохранения в мире. Распространенность нарушений дыхания во сне у пациентов с ХСН значительно превосходит таковую в общей популяции и ухудшает течение заболевания вне зависимости от типа апноэ, являясь предиктором неблагоприятного прогноза. Таким образом, становится очевидным необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на уточнение влияния нарушений дыхания во сне на течение ХСН.