Одна из форм проявления венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) — тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) — занимает третье место в структуре причин смерти среди всех сердечно-сосудистых заболеваний, уступая инфаркту миокарда и инсульту. Ежегодно в мире регистрируется от 39 до 115 случаев ТЭЛА на 100 тыс. населения [1]. Именно поэтому особое значение имеет своевременная и максимально ранняя диагностика ВТЭО, что будет способствовать улучшению как краткосрочных, так и долгосрочных прогнозов пациентов.

Диагностирование ТЭЛА при первом контакте с медицинским персоналом может быть затруднено из-за наличия неспецифических признаков и симптомов, таких как кашель, одышка, тахипноэ, кровохарканье, боли в грудной клетке, которые можно наблюдать и при целом ряде других заболеваний [2]. Помимо оценки функции правого желудочка (ПЖ) методами трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) и компьютерной томографической ангиографии (КТ-ангиография), в обследовании и стратификации риска у пациентов с ТЭЛА нашли своё применение следующие биологические маркёры — D-димер, N-концевой фрагмент натрийуретического пептида типа B (NT-proBNP) и тропонин I [3].

Например, D-димер используется в клинической практике для диагностики острых ВТЭО и прогнозирования риска развития их рецидивов. D-димер является продуктом расщепления фибринового сгустка плазмином. При этом он обладает высокой чувствительностью — отрицательный результат позволяет уверенно исключить ТЭЛА у больных с низкой и средней её вероятностью с точностью до 97%. Однако D-димер обладает низкой специфичностью в диагностике ТЭЛА, что обусловлено его повышением при многих физиологических и патологических состояниях (беременность, онкология, воспалительные процессы и другие) [4].

NT-proBNP — пептидный гормон, который продуцируется кардиомиоцитами желудочков сердца. При перегрузке ПЖ давлением происходит перерастяжение и повреждение миокарда, что ведет к высвобождению данного гормона и тропонина I. Уровень натрийуретических пептидов и тропонина I в плазме крови отражает тяжесть дисфункции ПЖ при острой ТЭЛА [5, 6].

Сердечный тропонин I, как и NT-proBNP, является важным предиктором внутрибольничной или 30-дневной смертности [7]. В метаанализе, проведённом Bajaj A, et al., повышенный уровень тропонина I был в значительной степени связан с повышенным риском краткосрочной смертности (отношение шансов (ОШ) 4,80; доверительный интервал (ДИ) 95%, 3,25-7,08), смертности, связанной с ТЭЛА (ОШ 3,80; ДИ 95% 2,74-5,27), и серьезных нежелательных явлений (ОШ 3,65; ДИ 95% 2,41-5,53) [8].

Учитывая недостаточную специфичность вышеперечисленных лабораторных параметров, существует насущная необходимость в поиске новых биомаркеров, способных повысить качество выявления и стратификации ВТЭО, в т.ч. ТЭЛА. Диагностический и прогностический тест для верификации ТЭЛА должен быть точным, безопасным, легкодоступным и недорогим, а также воспроизводимым и неинвазивным [9, 10]. Однако в настоящее время ни один из использующихся диагностических тестов не отвечает всем этим критериям, вследствие чего целесообразным является дальнейший поиск соответствующих маркёров. В нашем обзоре представлены доступные к настоящему моменту литературные данные по новейшим лабораторным показателям, которые характеризуют дисфункцию ПЖ, развивающуюся вследствие ТЭЛА, и имеют доказательную базу в отношении стратификации риска смерти у этой категории больных.

Цитоплазматический белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа (H-FABP)

H-FABP является цитоплазматическим белком массой 15 кДа, высокоэкспрессируемым в клетках с активным липидным обменом. Он облегчает внутриклеточный транспорт длинноцепочечных жирных кислот, содержится преимущественно в миокарде (~0,5 мг/г), в небольшом количестве присутствует в мозге и в поперечнополосатой мышечной ткани скелетной мускулатуры. H-FABP поступает в кровоток через 2 ч после повреждения миокарда, достигает концентрации через 6-8 ч и возвращается к норме в течение 24-36 ч после предшествующей ишемии миокарда. По результатам исследования Kaczynskaya A, et al., цитоплазматический белок превосходил сердечный тропонин I, NT-proBNP и миоглобин в прогнозе 30-дневной смертности, связанной с ТЭЛА. В данном исследовании у 77 пациентов с подтверждённым диагнозом ТЭЛА (средний возраст 65,3±16 лет) оценивался уровень миоглобина, сердечного тропонина I, NT-proBNP и H-FABP. Анализ соотношения рисков показал, что концентрации H-FABP, миоглобина, сердечного тропонина I и NT-proBNP в плазме крови коррелировали с 30-дневным летальным исходом. Согласно представленному многофакторному анализу, предиктивная способность H-FABP, измеренного при поступлении, оказалась даже выше, чем у миоглобина, сердечного тропонина I и NT-proBNP [11].

Подобные данные были получены и в исследовании Bajaj А, et al., которые опубликовали результат метаанализа 15 объёмных исследований, выявивших прямую связь повышенного уровня H-FABP и риска 30-дневных осложнений, таких как необходимость в проведении тромболитической терапии, эндотрахеальной интубации, катехоламиновой поддержки при гипотонии, рецидив ТЭЛА и смертность. Чувствительность и специфичность H-FABP при этом составляли 71% и 74% при прогнозировании 30-дневных осложнений и 90% и 70% при прогнозировании 30-дневной смертности, соответственно [12].

В другом метаанализе, проведённом Dellas C, et al., представлен вывод по результатам обследования 1680 пациентов с ТЭЛА, которым определялся уровень данного белка. Авторы пришли к выводу, что концентрация H-FABP ≥6 нг/мл была ассоциирована с неблагоприятным краткосрочным исходом (ОШ 17,7; ДИ 95% 6,0-51,9) и смертностью от всех причин (ОШ 32,9; ДИ 95% 8,8-123,2) [13]. Вследствие представленных данных цитоплазматический белок упоминается как биологический маркер миокардиального повреждения в рекомендациях Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC) по диагностике и ведению пациентов с ТЭЛА в версиях 2014 и 2019гг [3, 14]. Таким образом, H-FABP является ранним маркёром повреждения миокарда и, следовательно, с помощью H-FABP можно получить дополнительную прогностическую информацию об острой ТЭЛА.

Фактор роста и дифференцировки-15 (GDF-15)

Фактор роста и дифференцировки-15, также известный как макрофагингибирующий цитокин-1, представляет собой белок из суперсемейства трансформирующего ростового фактора-бета, который синтезируется в миокарде после ишемического и реперфузионного повреждения, а также при перегрузке ПЖ давлением. Циркулирующие уровни GDF-15 имеют прогностическую значимость у пациентов с острым коронарным синдромом и сердечной недостаточностью [15]. Lankeit M, et al. представили результаты исследования, в котором оценивалась значимость GDF-15 при прогнозировании исходов ТЭЛА. Регрессионная модель Кокса установила почти 3-кратное увеличение риска смерти у пациентов с повышенными уровнями GDF-15. С помощью многомерного логистического регрессионного анализа, в который были включены клинические характеристики, лабораторные показатели (тропонин T и NT proBNP) и ЭхоКГ-данные, GDF-15 предстал в качестве независимого предиктора 30-дневных осложнений (р=0,033). Он также показал более высокие уровни чувствительности и специфичности (рис. 1, 2) — площадь под кривой (AUC) для GDF15 составила 0,84 (ДИ 95% 0,76-0,90) по сравнению с 0,72 (ДИ 95% 0,63-0,80) для сердечного тропонина T и 0,65 (ДИ 95% 0,56-0,73) для NT-proBNP. Таким образом, показатель GDF-15 в совокупности с тропонином I, NT-proBNP и ЭхоКГ-признаками дисфункции ПЖ позволяет повысить достоверность оценки прогноза. По результатам данного исследования, исходные уровни GDF-15 были определены как независимые предикторы долгосрочной смертности (р<0,001). Исходя из вышеизложенного, авторы исследования делают вывод, что GDF-15 можно рассмотреть как новый многообещающий биомаркер для стратификации риска смерти ТЭЛА [16]. Тем не менее, для включения GDF-15 в перечень обследований больных с ТЭЛА требуются дальнейшие исследования в области применения данного биологического маркера.

Копептин

Копептин является С-концевой частью провазопрессина и представляет собой гликозилированный полипептид, который состоит из 39 аминокислот и содержит богатый лейцином основной сегмент. Значимость копептина изучалась в отношении таких острых состояний, как пневмония, сепсис, сердечная недостаточность, инфекции нижних дыхательных путей, заболевания желудочно-кишечного тракта и ишемический инсульт [17]. Nickel NP, et al. обнаружили, что уровень копептина повышен у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ) [18]. Уровни сывороточного копептина оценивали в ретроспективной когорте из 92 пациентов с ЛАГ, не получавших лечения, и во второй проспективной когорте из 15 пациентов с ЛАГ, получавших лечение сразу после постановки диагноза. Сопоставление полученных результатов показало, что уровни циркулирующего копептина были повышены у не лечившихся пациентов с ЛАГ по сравнению с пациентами контрольной группы, которые получали терапию (20,1 пмоль/л vs 5,1 пмоль/л; р=0,001). Показатели копептина не коррелировали с параметрами гемодинамики, но снижались после начала терапии ЛАГ (р=0,001). Повышенный уровень копептина был связан с ухудшением выживаемости (р<0,001) и оказался независимым предиктором смертности (ОШ 1,4; ДИ 95% 1,1-2,0; р=0,02). Результат исследования позволяет предположить, что данный полипептид может оказаться довольно значимым прогностическим маркером в стратификации риска смерти пациентов с острой ТЭЛА.

В небольшом исследовании, проведённом Кalkan AK, et al. (n=90 человек), пациенты были распределены в зависимости от результата КТ-ангиографии на 2 группы — с ТЭЛА (+) (n=47) и ТЭЛА (-) (n=43). Уровень копептина был выше в группе ТЭЛА (+) по сравнению с группой ТЭЛА (-): 7,76±4,4 vs 3,81±1,34 нг/дл; р<0,001, соответственно. Показатели копептина достоверно коррелировали с уровнем NT-proBNP (r=0,434, р<0,001), D-димера (r=0,315, р=0,003) и тропонина I (r=0,30, р=0,004). Также была выявлена обратная корреляция с насыщением артериальной крови кислородом (r=-0,533, р<0001) [19]. Таким образом, полученные к настоящему времени данные показывают, что копептин может быть рассмотрен в качестве перспективного биомаркера, который будет использован в качестве дополнения к D-димеру, тропонину I и NT-proBNP с целью повышения точности диагностики ТЭЛА [20].

Показатели клинического анализа крови

Клинический анализ крови — одна из самых распространенных первичных диагностических процедур. Это общедоступное, широко используемое и требующее малых финансовых затрат исследование. Однако целый ряд лабораторных показателей клинического анализа крови, как правило, не рассматривается клиницистами в аспекте диагностики и прогнозирования риска ВТЭО.

Ширина распределения эритроцитов (RDW)

Данный показатель — ширина распределения эритроцитов — является частью полного клинического анализа крови пациента, который отражает диапазон изменения объема эритроцитов. Основной биомолекулярный механизм связи RDW с ТЭЛА до конца не изучен, но предполагается, что повышенный уровень RDW коррелирует с острыми воспалительными маркерами и показателями вязкости крови. Существует мнение, что такие показатели, как ширина распределения эритроцитов и количество эритроцитов, являются важными факторами, способствующими формированию таких протромботических состояний, как ТЭЛА и тромбоз глубоких вен (ТГВ) [21].

В 2019г был опубликован систематический обзор Hammons L, et al., объединивший 12 ретроспективных когортных исследований, которые продемонстрировали, что высокий уровень RDW связан с повышенным риском развития острой ТЭЛА, степенью тяжести и увеличением смертности пациентов с ТЭЛА. Тем не менее, сравнение текущих исследований ограничено из-за отсутствия единых подходов к определению верхней границы RDW (каждое исследование использует различное референсное значение RDW), формированию выборки пациентов, широкого диапазона критериев исключения и включения различных методов, используемых для диагностики ТЭЛА (КТ ангиография, вентиляционно-перфузионное исследование или клинические данные). Несмотря на вышеперечисленные ограничения, авторы систематического обзора показали, что RDW в качестве маркера ТЭЛА имеет право на существование [22]. Однако, учитывая представленные данные, значимость RDW в этой области требует дальнейшего изучения.

Средний объем тромбоцитов (MPV)

MPV отражает средний объем тромбоцитов. Имеются данные, что MPV — это важная переменная, т.к. более крупные тромбоциты имеют более высокий тромботический потенциал [23]. Как самостоятельный маркёр MPV в диагностике ТЭЛА не используется. Тем не менее, определение данного показателя может быть полезным для первоначальной оценки риска развития ТЭЛА. Повышенный MPV был признан независимым фактором риска для разных клинических состояний, связанных с гиперкоагуляцией. Gulcan M, et al. (2012) показали, что MPV был значительно увеличен у пациентов с ТГВ по сравнению с контрольной группой (8,6±0,8 vs 7,7±0,9 фл, соответственно; р<0,001) [24]. Учитывая, что ТЭЛА в 50% случаев является осложнением ТГВ, MPV может иметь также и непосредственную связь с ТЭЛА [25].

Talay F, et al. опубликовали ретроспективное исследование, которое включало пациентов с подозрением на ТЭЛА. В результате последующей выборки был проведен анализ 150 пациентов с ТЭЛА, подтверждённой инструментальным методом, и 165 пациентов, у которых диагноз ТЭЛА по результатам обследования не был подтвержден (контрольная группа) [26]. MPV был значительно выше у пациентов с ТЭЛА в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии, чем в контрольный группе (9,42±1,22 фл vs 8,04±0,89 фл, р<0,0001). Область под кривой у пациентов с клинически подозреваемым диагнозом ТЭЛА, согласно ROC-анализу, составила 0,634 (95% ДИ 0,596-0,702, р=0,023) (рис. 3). Результат этого исследования продемонстрировал умеренную связь между значением MPV и наличием ТЭЛА, если первый определялся в момент поступления пациента.