russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2016-10-15-20russjcardiol-951Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ. ГЕНЕТИКА В КАРДИОЛОГИИORIGINAL ARTICLES. GENETICS IN CARDIOLOGYСПЕКТР МУТАЦИЙ В ГЕНЕ KCNQ1 У РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QTMUTATION SPECTRUM OF THE GENE KCNQ1 IN RUSSIAN PATIENTS WITH LONG QT SYNDROMEПолякМ. Е.PolyakM. E.

врач-генетик, лаборатория медицинской генетики

margaritapolyak@gmail.comИвановаЕ. А.IvanovaE. A.

к. м.н., н. с., лаборатория ДНК-диагностики

ПоляковА. В.PolyakovA. V.

д. м.н., профессор, зав. лабораторией ДНК-диагностики

ЗаклязьминскаяЕ. В.ZaklyazminskayaE. V.

д. м.н., профессор, зав. лабораторией медицинской генетики

ФГБНУ Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского, МоскваРоссияV. B. Petrovskiy Russian National Research Centre of Surgery, MoscowRussian FederationФГБНУ Медико-генетический научный центр, МоскваРоссияMedical Genetics Scientific Center, MoscowRussian FederationФГБНУ Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского, Москва ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, РоссияРоссияV. B. Petrovskiy Russian National Research Centre of Surgery, Moscow N. I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), Moscow, RussiaRussian Federation2016281020160101520Copyright © Поляк М.Е., Иванова Е.А., Поляков А.В., Заклязьминская Е.В., 20162016Поляк М.Е., Иванова Е.А., Поляков А.В., Заклязьминская Е.В.Polyak M.E., Ivanova E.A., Polyakov A.V., Zaklyazminskaya E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/951

Первичный синдром удлиненного интервала QT (LQTS) — наследственное нарушение сердечного ритма. Известно более 15 генетических форм заболевания. Наиболее распространён в популяции вариант заболевания, связанный с нарушением калиевого канала KvLQT1.

Цель

Цель. Анализ спектра мутаций в гене KCNQ1, кодирующем α-субъединицу калиевого канала IKs, полученных на материалах 143 семей с LQTS.

Материал и методы

Материал и методы. Клиническое обследование и установление диагноза LQTS стандартно включало сбор личного и семейного анамнеза, ЭКГ, 24-часовое холтеровское мониторирование, Эхо-КГ, выполнение длительной пассивной ортостатической пробы — тилт-теста (по показаниям). ДНК-диагностика мутаций в гене KCNQ1 была выполнена методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру.

Результаты

Результаты. LQTS, тип 1, был верифицирован в 53 семьях (37% обратившихся). Были выявлены 39 мутаций в гене KCNQ1. Большинство мутаций представляли собой миссенс-замены. Большинство мутаций встретились только в одной семье, только четыре мутации встретились в трех и более неродственных семьях. Самая частая выявленная мутация c.477+1G>A в гетерозиготном состоянии характеризуется мягким течением заболевания. Вторая по частоте замена p.A341V указывает на серьёзный прогноз заболевания и может рассматриваться как генетический фактор риска ВСС. Относительное преобладание мутаций наблюдалось в экзонах 2, 5, 6, 7, 8, гена KCNQ1. Около 20% мутаций возникли de novo. Две независимые мутации были выявлены в 5 семьях (3,5% пробандов). Во всех случаях у пациентов-носителей двух мутаций заболевание протекало значительно тяжелее, чем в случае носительства одной мутации.

Заключение

Заключение. Данные о молекулярно-генетической природе заболевания и о клинических проявлениях отдельных мутаций при LQTS могут использоваться при планировании динамического наблюдения и тактики антиаритмической терапии.

The primary long QT syndrome (LQTS) is hereditary disorder of cardiac rhythm. More than 15 genetic types of the disease known. Most prevalent is the type of the disorder related to potassium channel KvLQT1.

Aim

Aim. Analysis of mutation spectrum in the gene KCNQ1, coding α-subunit of potassium channel IKs, collected with specimens of 143 families with LQTS.

Material and methods

Material and methods. Clinical part of the study and LQTS diagnostics included a standard range of personal and family histore, ECG, 24-hour Holter monitoring, EchoCG, long-time passive orthostatic test (tilt-test) if indicated. DNA-diagnostics of mutations in the gene KCNQ1 was performed with the method of direct authomatic sequencing by Sanger.

Results

Results. LQTS, type 1, was verified in 53 families (37%). There were 39 mutations revealed in the gene KCNQ1. Most mutations were found once per family, only 4 mutations repeated in 3 or more non-related families. Most prevalent mutation c.477+1G>A in heterozygous kind presents with milder course of the disease. Second by prevalence mutation replacement p.A341V points on serious prognosis of the disease and might be regarded as genetic factor of SCD. Relative predominance of mutations was found for exones 2, 5, 6, 7, 8 of gene KCNQ1. About 20% of mutations appeared de novo. Two non-related mutations were found in 5 families (3,5%) probands. In all cases the carriers of two mutations the disease had worse course, than in one mutation carriage.

Conclusion

Conclusion. The data on genetic nature of the disease and clinical signs of various mutations in LQTS can be applied for planning of dynamic follow-up and tactics of antiarrhythmic therapy.

аследственные каналопатиисиндром удлиненного интервала QTLQTSKCNQ1IKsДНК-диагностикаhereditary canalopathieslong QT syndromeLQTSKCNQ1IKsDNAdiagnostics.ReferencesUpdate on the Diagnosis and Management of Familial Long QT Syndrome, CSANZ Genetics Council Writing Group, Heart, Lung and Circulation (2016), 769–76.Update on the Diagnosis and Management of Familial Long QT Syndrome, CSANZ Genetics Council Writing Group, Heart, Lung and Circulation (2016), 769–76.Splawski I, Shen J, Timothy K, et al. Spectrum of Mutations in long-QT syndrome genes KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation. 2000, 1178-85.Splawski I, Shen J, Timothy K, et al. Spectrum of Mutations in long-QT syndrome genes KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation. 2000, 1178-85.Molecular basis of cardiovascular disease. A Companion to Brawnwald’s HEART DISEASE. 2nd Ed., edited by K. R. Chien. SAUNDERS, USA, 2004, 704.Molecular basis of cardiovascular disease. A Companion to Brawnwald’s HEART DISEASE. 2nd Ed., edited by K. R. Chien. SAUNDERS, USA, 2004, 704.Schwartz P, Crotti L. QTc Behavior During Exercise and Genetic Testing for the Long-QT Syndrome, Circulation, 2011, 2181-4Schwartz P, Crotti L. QTc Behavior During Exercise and Genetic Testing for the Long-QT Syndrome, Circulation, 2011, 2181-4Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016.Schwartz PJ, Priori SG, Napolitano C. How Really Rare Are Rare Diseases?: The Intriguing Case of Independent Compound Mutations in the Long QT Syndrome. J. Cardiovasc. Electrophysiol., 2003, 1120-1.Schwartz PJ, Priori SG, Napolitano C. How Really Rare Are Rare Diseases?: The Intriguing Case of Independent Compound Mutations in the Long QT Syndrome. J. Cardiovasc. Electrophysiol., 2003, 1120-1.GENE connection to the heart: http://triad.fsm.it/cardmoc/ (дата обращения 15.10.2016)GENE connection to the heart: http://triad.fsm.it/cardmoc/ (дата обращения 15.10.2016)Piippo K, Swan H, Pasternack M. A founder mutation of the potassium channel KCNQ1 in long QT syndrome: implications for estimation of disease prevalence and molecular diagnostics. J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 562-8.Piippo K, Swan H, Pasternack M. A founder mutation of the potassium channel KCNQ1 in long QT syndrome: implications for estimation of disease prevalence and molecular diagnostics. J. Am. Coll. Cardiol. 2001, 562-8.Jongbloed RJE, Wilde AAM, Geelen JLMC, et al. Novel KCNQ1 and HERG Missense Mutations in Dutch Long-QT Families. Human Mutation 1999. 13:301-10.Jongbloed RJE, Wilde AAM, Geelen JLMC, et al. Novel KCNQ1 and HERG Missense Mutations in Dutch Long-QT Families. Human Mutation 1999. 13:301-10.Westenkow P, Splawski I, Timothy K, et al: Compound mutations a common cause of severe Long-QT syndrome. Circulation, 109, 2004, 1834-41.Westenkow P, Splawski I, Timothy K, et al: Compound mutations a common cause of severe Long-QT syndrome. Circulation, 109, 2004, 1834-41.Zaklyazminskaya EV, Hugues A. “Prevalence of Significant Genetic Variants in Congenital Long QT Syndrome Is Largely Underestimated.”Frontiers in Pharmacology 3, 2012, 3:72.Zaklyazminskaya EV, Hugues A. “Prevalence of Significant Genetic Variants in Congenital Long QT Syndrome Is Largely Underestimated.”Frontiers in Pharmacology 3, 2012, 3:72.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.