russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2025-6335BXXWUKrussjcardiol-6335Research ArticleПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ДИАГНОСТИКАPROGNOSIS AND DIAGNOSTICSКоронарная микроваскулярная дисфункция: значимость маркеров симпатической активности и вегетативного дисбалансаCoronary microvascular dysfunction: the importance of markers of sympathetic activity and autonomic imbalancehttps://orcid.org/0000-0002-2285-6438КопьеваК. В.KopyevaK. V.

Копьева Кристина Васильевна — к.м.н., с.н.с. отделения патологии миокарда.

Томск

Tomsk

Kristin-kop@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4019-3735ГраковаЕ. В.GrakovaE. V.

Гракова Елена Викторовна — д.м.н., в.н.с. отделения патологии миокарда.

Томск

Tomsk

gev@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1311-0378МальцеваА. Н.MaltsevaA. N.

Мальцева Алина Николаевна — к.м.н., н.с. отделения рентгеновских и томографических методов диагностики.

Томск

Tomsk

maltseva.alina.93@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0883-466XМочулаА. В.MochulaA. V.

Мочула Андрей Викторович — к.м.н., с.н.с. лаборатории радионуклидных методов исследования.

Томск

Tomsk

mochula.andrew@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3147-3025ГусаковаА. М.GusakovaA. M.

Гусакова Анна Михайловна — к.фарм.н., н.с. отделения клинической лабораторной диагностики.

Томск

Tomsk

anna@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6531-7223СолдатенкоМ. В.SoldatenkoM. V.

Солдатенко Михаил Владимирович — к.м.н., н.с. отделения ультразвуковой диагностики.

Томск

Tomsk

able99@mail.ruКоваленкоГ. В.KovalenkoG. V.

Коваленко Георгий Владимирович — студент 5 курса лечебного факультета.

Томск

Tomsk

kovageorgvlad@yandex.ruКолмаковаА. М.KolmakovaA. M.

Колмакова Арина Михайловна — студент 5 курса лечебного факультета.

Томск

Tomsk

arina.kolmakova.02@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0001-1167-0814АптекарьВ. Д.AptekarV. D.

Аптекарь Владимир Дмитриевич — д.м.н., зав. кардиологическим отделением № 4.

Томск

Tomsk

avd@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0456-9398ПушниковаЕ. Ю.PushnikovaE. Yu.

Пушникова Елена Юрьевна — к.м.н., врач-кардиолог кардиологического отделения № 4.

Томск

Tomsk

peu@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1513-8614ЗавадовскийК. В.ZavadovskyK. V.

Завадовский Константин Валерьевич — д.м.н., зав. отделом лучевой диагностики.

Томск

Tomsk

konstzav@gmail.comНаучно-исследовательский институт кардиологии, ФГБНУ Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical CenterRussian FederationФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian Federation20252508202530763356335Copyright © Копьева К.В., Гракова Е.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гусакова А.М., Солдатенко М.В., Коваленко Г.В., Колмакова А.М., Аптекарь В.Д., Пушникова Е.Ю., Завадовский К.В., 20252025Копьева К.В., Гракова Е.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гусакова А.М., Солдатенко М.В., Коваленко Г.В., Колмакова А.М., Аптекарь В.Д., Пушникова Е.Ю., Завадовский К.В.Kopyeva K.V., Grakova E.V., Maltseva A.N., Mochula A.V., Gusakova A.M., Soldatenko M.V., Kovalenko G.V., Kolmakova A.M., Aptekar V.D., Pushnikova E.Y., Zavadovsky K.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/6335Цель

Цель. Изучить взаимосвязь адреномедуллина, катестатина, норадреналина и параметров вариабельности ритма сердца (ВРС) с коронарной микроваскулярной дисфункцией (КМД) у пациентов с необструктивным поражением коронарных артерий (КА).

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включено 29 пациентов (55 (51; 63) лет) с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (63 (61; 66)%) и необструктивным поражением КА. Оценку сывороточных уровней биомаркеров выполняли исходно и через 12 мес. наблюдения с помощью иммуноферментного анализа. По данным динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии оценивали стандартные полуколичественные индексы нарушения миокардиальной перфузии и параметры миокардиального кровотока. При отсутствии обструктивного поражения КА снижение уровня резерва миокардиального кровотока (CFR) ≤2 расценивалось как наличие КМД. По данным суточного мониторирования электрокардиограммы определяли показатели ВРС.

Результаты

Результаты. В зависимости от наличия КМД пациенты были разделены на 2 группы: группа "КМД+" (n=14) и группа "КМД-" (n=15). По данным суточного мониторирования электрокардиограммы у пациентов с КМД выявлено снижение общей ВРС и показателей симпатической активности. Уровни катестатина значимо коррелировали с миокардиальным кровотоком в покое (r=0,329; p=0,019) и параметрами ВРС: средним значением продолжительности всех интервалов R-R (N-N) синусового ритма (среднее NN) (r=-0,410; p=0,001), SDANN (r=-0,276; p=0,036) и SDNNidx (r=0,287; p=0,029). Концентрации норадреналина были взаимосвязаны только с CFR (r=-0,295; p=0,037), а адреномедуллина — со средним NN (r=0,272; p=0,038). Уровни биомаркеров значимо не различались между группами исходно и через 12 мес. При этом уровни норадреналина практически не изменялись в течение проспективного наблюдения, тогда как уровни катестатина у пациентов с "КМД+" имели тенденцию к увеличению на 11,7% (р=0,632), а в группе "КМД-" — на 16,1% (р=0,632), а адреномедуллина — на 19,4% (p=0,325) и 23,7% (р=0,527), соответственно. Независимыми факторами, связанными с КМД, являлись подавление симпатической активности, выражающееся в снижении rMSSD (квадратного корня из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами) ≤60 мс (отношение шансов 1,065; 95% доверительный интервал: 1,005-1,675; р=0,001) и индекс массы тела ≥27,8 кг/м2 (отношение шансов 1,061; 95% доверительный интервал: 0,998-1,668; р=0,001).

Заключение

Заключение. Уровни норадреналина, адреномедуллина и катестатина значимо не различались у пациентов с наличием КМД и без нее, однако концентрации катестатина были взаимосвязаны с миокардиальным кровотоком в покое и параметрами ВРС, тогда как значения норадреналина были взаимосвязаны с CFR, а адреномедуллина — ассоциировались со средним NN.

Aim

Aim. To study the relationship between adrenomedullin, catestatin, norepinephrine and heart rate variability (HRV) parameters with coronary microvascular dysfunction (CMD) in patients with non-obstructive coronary artery disease (CAD).

Material and methods

Material and methods. The study included 29 patients (55 (51; 63) years) with preserved left ventricular ejection fraction (63 (61; 66)%) and non-obstructive CAD. Serum biomarker levels were assessed at baseline and after 12-month follow-up using enzyme immunoassay. Standard semiquantitative scores of myocardial perfusion impairment and myocardial flow parameters were assessed using dynamic single-photon emission computed tomography. In the absence of obstructive CAD, a decrease in myocardial flow reserve (MFR) ≤2 was regarded as CMD. HRV indices were determined using 24-hour ECG monitoring.

Results

Results. Depending on CMD, patients were divided into 2 following groups: CMD+ (n=14) and CMD- (n=15). According to 24-hour ECG monitoring, patients with CMD showed a decrease in HRV and sympathetic activity. Cathestatin levels significantly correlated with myocardial flow at rest (r=0,329; p=0,019) and HRV parameters as follows: mean duration of all R-R (N-N) intervals of sinus rhythm (mean NN) (r=-0,410; p=0,001), SDANN (r=-0,276; p=0,036) and SDNNidx (r=0,287; p=0,029). Norepinephrine concentrations were interrelated only with CFR (r=-0,295; p=0,037), and adrenomedullin — with mean NN (r=0,272; p=0,038). Biomarker levels did not differ significantly between the groups at baseline and after 12 months. At the same time, norepinephrine levels remained virtually unchanged during prospective follow-up, while catestatin levels in CMD+ patients tended to increase by 11,7% (p=0,632), and in the CMD- group — by 16,1% (p=0,632), and adrenomedullin — by 19,4% (p=0,325) and 23,7% (p=0,527), respectively. Independent factors associated with CMD were sympathetic suppression, expressed as a decrease in square root of the mean squared differences of successive NN intervals (rMSSD) ≤60 ms (odds ratio 1,065; 95% confidence interval 1,005-1,675; p=0,001) and body mass index ≥27,8 kg/m2 (odds ratio 1,061; 95% confidence interval 0,998-1,668; p=0,001).

Conclusion

Conclusion. Norepinephrine, adrenomedullin, and catestatin levels did not differ significantly between patients with and without CMD. However, catestatin concentrations were associated with resting myocardial flow and HRV parameters, while norepinephrine values — with CFR, and adrenomedullin — with mean NN.

коронарная микроваскулярная дисфункцияадреномедуллинкатестатиннорадреналинвариабельность ритма сердцанеобструктивное поражение коронарных артерийcoronary microvascular dysfunctionadrenomedullincatestatinnorepinephrineheart rate variabilitynon-obstructive coronary artery diseaseReferencesGdowski MA, Murthy VL, Doering M, et al. Association of isolated coronary microvascular dysfunction with mortality and major adverse cardiac events: a systematic review and meta-analysis of aggregate data. J Am Heart Assoc. 2020;9:e014954. doi:10.1161/JAHA.119.014954.Gdowski MA, Murthy VL, Doering M, et al. Association of isolated coronary microvascular dysfunction with mortality and major adverse cardiac events: a systematic review and meta-analysis of aggregate data. J Am Heart Assoc. 2020;9:e014954. doi:10.1161/JAHA.119.014954.Murthy VL, Naya M, Taqueti VR, et al. Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes. Circulation. 2014;129:2518-27. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008507.Murthy VL, Naya M, Taqueti VR, et al. Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes. Circulation. 2014;129:2518-27. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008507.Mileva N, Nagumo S, Mizukami T, et al. Prevalence of Coronary Microvascular Disease and Coronary Vasospasm in Patients With Nonobstructive Coronary Artery Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2022;11(7): e023207. doi:10.1161/JAHA.121.023207.Mileva N, Nagumo S, Mizukami T, et al. Prevalence of Coronary Microvascular Disease and Coronary Vasospasm in Patients With Nonobstructive Coronary Artery Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Heart Assoc. 2022;11(7): e023207. doi:10.1161/JAHA.121.023207.Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia. Results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) study. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2825-32. doi:10.1016/j.jacc.2010.01.054.Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, et al. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia. Results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) study. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2825-32. doi:10.1016/j.jacc.2010.01.054.Tang N, Li KM, Li HR, et al. Advances in the diagnosis and management of post-percutaneous coronary intervention coronary microvascular dysfunction: Insights into pathophysiology and metabolic risk interactions. World J Cardiol. 2025;17(2):103950. doi:10.4330/wjc.v17.i2.103950.Tang N, Li KM, Li HR, et al. Advances in the diagnosis and management of post-percutaneous coronary intervention coronary microvascular dysfunction: Insights into pathophysiology and metabolic risk interactions. World J Cardiol. 2025;17(2):103950. doi:10.4330/wjc.v17.i2.103950.Mehta PK, Thomson LEJ, Slomka PJ, et al. Cardiac Sympathetic Activity by 123I-MetaIodobenzylguanidine Imaging in Women With Coronary Microvascular Dysfunction: A Pilot Study. JACC Cardiovasc Imaging. 2021;14(9):1873-5. doi:10.1016/j.jcmg.2021.03.031.Mehta PK, Thomson LEJ, Slomka PJ, et al. Cardiac Sympathetic Activity by 123I-MetaIodobenzylguanidine Imaging in Women With Coronary Microvascular Dysfunction: A Pilot Study. JACC Cardiovasc Imaging. 2021;14(9):1873-5. doi:10.1016/j.jcmg.2021.03.031.Копьева К.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В. и др. Неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с коронарной микроваскулярной дисфункцией: результаты 12-месячного наблюдения с группой контроля. Российский кардиологический журнал. 2023;28(3):5269.doi:10.15829/1560-4071-2023-5269.Kopeva KV, Maltseva AN, Mochula AV, et al. Adverse cardiovascular events in patients with coronary microvascular dysfunction: results of a 12-month follow-up with a control group. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(3):5269. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2023-5269.Мочула А.В., Мочула О.В., Мальцева А.Н. и др. Количественная оценка миокардиального кровотока методом динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда: взаимосвязь с электрокардиографическими изменениями и биохимическими маркерами повреждения у пациентов с острым инфарктом миокарда. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины.2023;39(3):66-74. doi:10.29001/2073-8552-2023-39-3-66-74.Mochula AV, Mochula OV, Maltseva AN, et al. Quantitative assessment of myocardial blood flow by dynamic single photon emission computed tomography: relationship with ECG changes and biochemical markers of damage in patients with acute myocardial infarction. Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2023;38(3):66-74. (In Russ.) doi:10.29001/2073-8552-2023-39-3-66-74.Гракова Е.В., Копьева К.В., Гусакова А.М. и др. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка при неокклюзирующем коронарном атеросклерозе: клиническая полезность оценки вариабельности сердечного ритма. Бюллетень сибирской медицины.2023;22(2):28-38. doi:10.20538/1682-0363-2023-2-28-38.Grakova EV, Kopeva KV, Gusakova AM, et al. Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction in non-obstructive coronary artery disease: clinical utility of heart rate variability. Bulletin of Siberian Medicine. 2023;22(2):28-38. (In Russ.) doi:10.20538/1682-0363-2023-2-28-38.Vancheri F, Longo G, Vancheri S, et al. Coronary Microvascular Dysfunction. J. Clin. Med. 2020;9:2880. doi:10.3390/jcm9092880.Vancheri F, Longo G, Vancheri S, et al. Coronary Microvascular Dysfunction. J. Clin. Med. 2020;9:2880. doi:10.3390/jcm9092880.Duncker DJ, Koller A, Merkus D, et al. Regulation of coronary blood flow in health and ischemic heart disease. Prog Cardiovasc Dis. 2015;57(5):409-22. doi:10.1016/j.pcad.2014.12.002.Duncker DJ, Koller A, Merkus D, et al. Regulation of coronary blood flow in health and ischemic heart disease. Prog Cardiovasc Dis. 2015;57(5):409-22. doi:10.1016/j.pcad.2014.12.002.Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, et al. High Prevalence of a Pathological Response to Acetylcholine Testing in Patients With Stable Angina Pectoris and Unobstructed Coronary Arteries: The ACOVA Study (Abnormal Coronary Vasomotion in patients with stable angina and unobstructed coronary arteries). Am Coll Cardiol. 2012;59(7):655-62. doi:10.1016/j.jacc.2011.11.015.Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, et al. High Prevalence of a Pathological Response to Acetylcholine Testing in Patients With Stable Angina Pectoris and Unobstructed Coronary Arteries: The ACOVA Study (Abnormal Coronary Vasomotion in patients with stable angina and unobstructed coronary arteries). Am Coll Cardiol. 2012;59(7):655-62. doi:10.1016/j.jacc.2011.11.015.Van de Hoef TP, Siebes M, Spaan JA, et al. Fundamentals in clinical coronary physiology: why coronary flow is more important than coronary pressure. Eur Heart J. 2015;36(47):3312-9a. doi:10.1093/eurheartj/ehv235.Van de Hoef TP, Siebes M, Spaan JA, et al. Fundamentals in clinical coronary physiology: why coronary flow is more important than coronary pressure. Eur Heart J. 2015;36(47):3312-9a. doi:10.1093/eurheartj/ehv235.Sacco MA, Gualtieri S, Cordasco F, et al. The Role of Adrenomedullin as a Predictive Marker of the Risk of Death and Adverse Clinical Events: A Review of the Literature. J. Clin. Med. 2024;13:4847. doi:10.3390/jcm13164847.Sacco MA, Gualtieri S, Cordasco F, et al. The Role of Adrenomedullin as a Predictive Marker of the Risk of Death and Adverse Clinical Events: A Review of the Literature. J. Clin. Med. 2024;13:4847. doi:10.3390/jcm13164847.Гракова Е.В., Копьева К.В., Гусакова А.М. и др. Значимость катестатина в патогенезе сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у больных с неокклюзирующим коронарным атеросклерозом. Российский кардиологический журнал.2023;28(11):5568. doi:10.15829/1560-4071-2023-5568.Grakova EV, Kopeva KV, Gusakova AM, et al. Significance of catestatin in the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction in patients with non-obstructivec oronary artery disease. Russian Journal of Cardiology.2023;28(11):5568. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2023-5568.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.