russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2024-5927LTZCMTrussjcardiol-5927Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИCLINICAL CASESФенотип семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии, обусловленной делецией экзонов 2-10 гена LDLR: клинический случайPhenotype of heterozygous familial hypercholesterolemia caused by deletion of LDLR gene exons 2-10: a case reporthttps://orcid.org/0009-0005-4002-6322МоисееваА. М.MoiseevaA. M.

Анастасия Марковна Моисеева — аспирант 1-го года по направлению "Педиатрия"

Красноярск

Krasnoyarsk

anastasiyamarkovnamoiseeva.97@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8366-2004ИвановаО. Н.IvanovaO. N.

Ольга Николаевна Иванова — к.м.н., с.н.с.

Красноярск

Krasnoyarsk

Ion10@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6447-0146ЕмельянчикВ. С.EmelyanchikV. S.

Василий Сергеевич Емельянчик— клинический ординатор 2-го года по направлению "Терапия"

Красноярск

Krasnoyarsk

vasogrow495@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5013-2480ЕмельянчикЕ. Ю.EmelyanchikE. Yu.

Елена Юрьевна Емельянчик — д.м.н., профессор кафедры педиатрии ИПО, врач-кардиолог КГБУЗ ККБ

Красноярск

Krasnoyarsk

lenacor@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1323-2367МариловцеваО. В.MarilovtsevaO. V.

Ольга Валерьевна Мариловцева — ассистент кафедры кардиологии, функциональной и клинико-лабораторной диагностики ИПО, врач-кардиолог "Амбулаторного кардиологического диспансера" на базе краевой клиникодиагностической поликлиники при КГБУЗ ККБ

Красноярск

Krasnoyarsk

olguha83@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6968-7627НикулинаС. Ю.NikulinaS. Yu.

Светлана Юрьевна Никулина — д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии, врач-кардиолог КМКБ № 20 им. И. С. Берзона

Красноярск

Krasnoyarsk

nicoulina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5387-6944ПротопоповА. В.ProtopopovA. V.

Алексей Владимирович Протопопов — д.м.н., профессор, ректор, зав. кафедрой лучевой диагностики ИПО, врач отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения КГБУЗ ККБ

Красноярск

Krasnoyarsk

rector@krasgmu.ruФГБОУ ВО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РоссииРоссияVoyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityRussian FederationФГБНУ Медико-генетический центр им. акад. Н. П. Бочкова Министерства образования и науки РоссииРоссияBochkov Medical Genetics CenterRussian Federation2024010520242910SКлинические случаи59275927Copyright © Моисеева А.М., Иванова О.Н., Емельянчик В.С., Емельянчик Е.Ю., Мариловцева О.В., Никулина С.Ю., Протопопов А.В., 20242024Моисеева А.М., Иванова О.Н., Емельянчик В.С., Емельянчик Е.Ю., Мариловцева О.В., Никулина С.Ю., Протопопов А.В.Moiseeva A.M., Ivanova O.N., Emelyanchik V.S., Emelyanchik E.Y., Marilovtseva O.V., Nikulina S.Y., Protopopov A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/5927Введение

Введение. Анализ и сопоставление клинико-функциональных особенностей больных семейной гиперхолестеринемией (СГХС) с данными молекулярногенетического исследования позволяют уточнить характер течения заболевания и определить тактику наблюдения пациентов с учетом клиникогенетического статуса. Учитывая то, что в диагностике СГХС ведущими являются биохимические критерии, изучение семейных случаев дополняет представление о заболевании.

Краткое описание

Краткое описание. Проведен анализ генеалогического и индивидуального анамнеза, физикальное и общеклиническое обследование троих членов семьи, оценка расширенного липидного спектра, ультразвуковое исследование сосудов. Проведено двухэтапное молекулярно-генетическое исследование: на первом этапе — параллельное секвенирование 60 ассоциированных с СГХС генов, второй этап — оценка ДНК методом Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification гена, кодирующего рецептор липопротеинов низкой плотности (low density lipid receptor, LDLR), для выявления крупных делеций.

Дискуссия

Дискуссия. Было выявлено, что у пациентов с делецией в экзонах 2-10 гена LDLR выявляются наиболее тяжелые клинико-лабораторные нарушения и раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

В семьях с СГХС выявляется наибольшая концентрация геномных нарушений, которые могут приводить к формированию атеросклеротического поражения сосудов даже у детей дошкольного возраста и могут потребовать выйти за рамки стандартной гиполипидемической терапии вплоть до применения новых биологических генно-инженерных препаратов.

Introduction

Introduction. Analysis and comparison of clinical and functional characteristics of patients with familial hypercholesterolemia (FH) with molecular genetics data make it possible to clarify the disease nature and determine the management strategy taking into account the clinical and genetic status. Considering that biochemical criteria are the leading ones in the diagnosis of FH, the study of family cases complements the disease understanding.

Brief description

Brief description. An analysis of the genealogical and individual data, physical and general clinical examination of three family members, advanced lipid testing, and vascular ultrasound were performed. A two-stage molecular genetics study was conducted as follows: the first stage involved parallel sequencing of 60 genes associated with FH; the second stage involved DNA assessment by the multiplex ligation-dependent probe amplification method of the low-density lipoprotein receptor (LDLR) gene to identify large deletions.

Discussion

Discussion. Patients with deletions in LDLR gene exons 2-10 have the most severe clinical and laboratory abnormalities and early development of cardiovascular diseases. Families with FH have the highest concentration of genomic abnormalities that can lead to atherosclerosis lesions even in preschool children and may require non-standard lipid-lowering therapy, including biopharmaceuticals.

семейная гетерозиготная гиперхолестеринемиясердечно-сосудистый рисккаскадный скрининг дислипидемийатеросклерозишемическая болезнь сердцамиссенс-мутацииделециилипопротеины низкой плотности familial heterozygous hypercholesterolemiacardiovascular riskcascade screening for dyslipidemiasatherosclerosiscardiac ischemiamissense mutationsdeletionslow density lipoproteins.familial heterozygous hypercholesterolemiacardiovascular riskcascade screening for dyslipidemiaatherosclerosiscoronary artery diseasemissense mutationsdeletionslow-density lipoproteins.ReferencesМешков А.Н., Ершова А.И., Шальнова С.А. и др. Кросс-секционное исследование по оценке распространенности семейной гиперхолестеринемии в отдельных регионах Российской Федерации: актуальность, дизайн исследования и исходные характеристики участников. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2020;16(1):24-32. DOI:10.20996/1819-6446-2020-02-17Meshkov AN, Ershova AI, Shalnova SA, et al. Cross-sectional study on the prevalence of familial hypercholesterolemia in the lower regions of the Russian Federation: relevance, study design and baseline characteristics of participants. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2020;16(1):24-32. (In Russ.). DOI:10.20996/1819-6446-2020-02-17Ежов М.В., Кухарчук В.В., Сергиенко И.В. и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471. doi:10.15829/1560-4071-2023-5471. EDN YVZOWJEzhov MV, Kukharchuk VV, Sergienko iV, et al. Disorders of lipid metabolism. Clinical Guidelines 2023. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(5):5471. (In Russ.). doi:10.15829/1560-4071-2023-5471. EDN YVZOWJЯхонтов Д.А., Останина Ю.О., Пахарукова М.Ю. и др. Мультифокальный атеросклероз у больных ишемической болезнью сердца различных возрастных групп. Клинико-гемодинамические параллели. Сибирское медицинское обозрение. 2018;(2): 70-77. DOI: 10.20333/2500136-2018-2-70-77Yakhontov DA., Ostanina YuO, Pakharukova MYu, et al. Multifocal atherosclerosis in patients with coronary heart disease of various age groups. Clinical and hemodynamic parallels. Siberian Medical Review. 2018;(2): 70-77. (In Russ.). DOI: 10.20333/2500136-2018-2-70-77Jeon H, Blacklow SC. Structure and physiologic function of the low-density lipoprotein receptor. Annu Rev Biochem. 2005;74:535–62. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.74.082803.133354Jeon H, Blacklow SC. Structure and physiologic function of the low-density lipoprotein receptor. Annu Rev Biochem. 2005;74:535–62. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.74.082803.133354Ежов М.В., Сергиенко И.В., Колмакова Т.Е. и др. Семейная гиперхолестеринемия. Учебно-методическое пособие для слушателей дополнительного профессионального образования по специальностям «Кардиология», «Врач общей практики», «Терапия». Москва: ООО «Патисс», 2021 с. 84. ISBN 978-5-93856-265-3Ezhov MV, Sergienko IV, Kolmakova TE, et al. Familial hypercholesterolemia. Educational and methodological manual for students of additional professional education in the specialties “Cardiology”, “General Practitioner”, “Therapy”. Moscow: Patisse LLC, 2021 p. 84. (In Russ.). ISBN 978-5-93856-265-3Митина Е.В., Кузнецов В.И., Стуров Н.В. и др. Основы медико-генетического консультирования и принципы лечения пациентов с наследственными нарушениями липидного обмена. Фармакология & Фармакотерапия. 2022;(3):46-53. DOI:10.46393/27132129_2022_3_46Mitina EV, Kuznetsov VI, Sturov NV, et al. Fundamentals of medical genetic counseling and principles of treatment of patients with hereditary disorders of lipid metabolism. Pharmacology & Pharmacotherapy. 2022;(3):46-53. (In Russ.). DOI:10.46393/27132129_2022_3_46Mori A, Malaquias VB, Bonjur K, et al. Functional analyses of LDLR genetic variants found in familial hypercholesterolemic patients, using CRISPR/Cas9. Atherosclerosis. 2023;379(1):13-14 DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2023.06.720Mori A, Malaquias VB, Bonjur K, et al. Functional analyses of LDLR genetic variants found in familial hypercholesterolemic patients, using CRISPR/Cas9. Atherosclerosis. 2023;379(1):13-14 DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2023.06.720Di Taranto MD, Giacobbe C, Palma D, et al. Genetic spectrum of familial hypercholesterolemia and correlations with clinical expression: Implications for diagnosis improvement. Clin Genet. 2021;100(5):529-541. doi: 10.1111/cge.14036.Di Taranto MD, Giacobbe C, Palma D, et al. Genetic spectrum of familial hypercholesterolemia and correlations with clinical expression: Implications for diagnosis improvement. Clin Genet. 2021;100(5):529-541. doi: 10.1111/cge.14036.Athar M, Toonsi M, Abduljaleel Z, et al. Novel LDLR Variant in Familial Hypercholesterolemia: NGS-Based Identification, In Silico Characterization, and Pharmacogenetic Insights. Life (Basel). 2023;13(7):1542. https://doi.org/10.3390/life13071542Athar M, Toonsi M, Abduljaleel Z, et al. Novel LDLR Variant in Familial Hypercholesterolemia: NGS-Based Identification, In Silico Characterization, and Pharmacogenetic Insights. Life (Basel). 2023;13(7):1542. https://doi.org/10.3390/life13071542Turkyilmaz А, Kurnaz Е, Alavanda C, et al. The Spectrum of Low-Density Lipoprotein Receptor Mutations in a Large Turkish Cohort of Patients with Familial Hypercholesterolemia. Metabolic Syndrome and Related Disorders. 2021;19:6, 340-346 doi.org/10.1089/met.2021.0004Turkyilmaz А, Kurnaz Е, Alavanda C, et al. The Spectrum of Low-Density Lipoprotein Receptor Mutations in a Large Turkish Cohort of Patients with Familial Hypercholesterolemia. Metabolic Syndrome and Related Disorders. 2021;19:6, 340-346 doi.org/10.1089/met.2021.0004Paththinige CS, Rajapakse JRDK, Constantine GR, et al. Spectrum of low-density lipoprotein receptor (LDLR) mutations in a cohort of Sri Lankan patients with familial hypercholesterolemia – a preliminary report. Lipids Health Dis. 2018;17(1):100. https://doi.org/10.1186/s12944-018-0763-zPaththinige CS, Rajapakse JRDK, Constantine GR, et al. Spectrum of low-density lipoprotein receptor (LDLR) mutations in a cohort of Sri Lankan patients with familial hypercholesterolemia – a preliminary report. Lipids Health Dis. 2018;17(1):100. https://doi.org/10.1186/s12944-018-0763-zТимощенко О.В., Иванощук Д.Е., Семаев С.Е. и др. Молекулярно-генетическая диагностика гетерозиготной формы семейной гиперхолестеринемии в молодом возрасте: клинический случай. Атеросклероз. 2022;18(1):76-80. https://doi.org/10.52727/2078-256X-2022-18-1-76-80Timoschenko OV, Ivanoshchuk DE, Semaev SE, et al. Molecular genetic diagnosis of heterozygous form of familial hypercholesterolemia at a young age: a clinical case. Atherosclerosis. 2022;18(1):76-80. (In Russ.). https://doi.org/10.52727/2078-256X-2022-18-1-76-80Васильев В.Б., Захарова Ф.М., Богословская Т.Ю. и др. Анализ спектра мутаций гена рецептора низкой плотности (LDLR) при семейной гиперхолестеринемии в России. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2022;26(3):319-326. DOI 10.18699/VJGB-22-38Vasiliev VB, Zakharova FM, Bogoslovskaya TYu, et al. Analysis of the spectrum of low-density receptor (LDLR) gene mutations in familial hypercholesterolemia in Russia. Vavilov Journal of Genetics and Selection. 2022;26(3):319-326. (In Russ.). DOI 10.18699/VJGB-22-38Zang Ch, Ni J, Chen Z. Apolipoprotein B Displays Superior Predictive Value Than Other Lipids for Long-Term Prognosis in Coronary Atherosclerosis Patients and Particular Subpopulations: A Retrospective Study. Clinical Therapy. 2022;44(8):1071-1092 doi.org/10.1016/j.clinthera.2022.06.010Zang Ch, Ni J, Chen Z. Apolipoprotein B Displays Superior Predictive Value Than Other Lipids for Long-Term Prognosis in Coronary Atherosclerosis Patients and Particular Subpopulations: A Retrospective Study. Clinical Therapy. 2022;44(8):1071-1092 doi.org/10.1016/j.clinthera.2022.06.010Patel AP, Wang M, Pirruccello JP. Lipoprotein(a) Concentrations and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights from a Large National Biobank. Arterioscler Tjromb Vasc Biol. 2021;41:465-74. doi:10.1161/ATVBAHA.120.315291Patel AP, Wang M, Pirruccello JP. Lipoprotein(a) Concentrations and Incident Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights from a Large National Biobank. Arterioscler Tjromb Vasc Biol. 2021;41:465-74. doi:10.1161/ATVBAHA.120.315291

The authors declare that there are no conflicts of interest present.