russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2023-5559CDAJSTrussjcardiol-5559Research ArticleМАРКЕРЫ ДИАГНОСТИКИ И ФАКТОРЫ РИСКАКоличество нейтрофильных гранулоцитов крови ассоциировано с диффузным поражением коронарных артерий у больных с повышенной концентрацией липопротеида (а)Number of blood neutrophil granulocytes is associated with diffuse coronary involvement in patients with increased lipoprotein (a)https://orcid.org/0000-0001-8911-1628ФилатоваА. Ю.FilatovaA. Yu.

Филатова Анастасия Юрьевна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории клеточной иммунологии ИЭК

Москва

Anastasiia Yu. Filatova

Moscow

anastasia.m088@yandex.ruЛаринаЕ. А.LarinaE. A.

Ларина Екатерина Алексеевна — лаборант-исследователь лаборатории проблем атеросклероза ИЭК 

Москва

Ekaterina A. Larina

Moscow

katuc99@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8909-8662АфанасьеваО. И.AfanasievaO. I.

Афанасьева Ольга Ильинична — доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории проблем атеросклероза ИЭК

Москва

Olga I. Afanasieva

Moscow

afanasieva.cardio@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2789-4844ИльинаЛ. Н.IlinaL. N.

Ильина Лариса Николаевна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории микрохирургии сердца и сосудов отдела сердечно-сосудистой хирургии ИКК

Москва

Larisa N Ilina

Moscow

doclarisa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2473-061XРадюхинаН. В.RadukhinaN. V.

Радюхина Наталья Владимировна — кандидат биологических наук, старщший научный сотрудник лаборатории клеточной иммунологии ИЭК

Москва

Natalya V. Radukhina

Moscow

nradukhina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5725-3805АфанасьеваМ. И.AfanasievaM. I.

Афанасьева Марина Ильинична — научный сотрудник лаборатории проблем атеросклероза ИЭК

Москва

Marina I. Afanasieva

Moscow

miafanasieva.cardio@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0682-8699КлесареваЕ. А.KlesarevaE. A.

Кандидат технических наук, научный сотрудник лаборатории проблем атеросклероза ИЭК

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3325-9743ШиряевА. А.ShiryaevA. A.

Ширяев Андрей Андреевич — член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории микрохирургии сердца и сосудов отдела сердечно-сосудистой хирургии ИКК

Москва

Andrey A. Shiryaev 

Moscow

evsey101@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7767-1695КурбановС. К.KurbanovS. K.

Курбанов Саид Курбанович — кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник  лаборатории микрохирургии сердца и сосудов отдела сердечно-сосудистой хирургии ИКК

Москва

Said K. Kurbanov 

Moscow

kurbanov_said_93@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2925-244XВласоваЭ. Е.VlasovaE. E.

Власова Элина Евгеньевна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник  лаборатории микрохирургии сердца и сосудов отдела сердечно-сосудистой хирургии ИКК

Москва

Elina E. Vlasova 

Moscow

EEVlasova@Cardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2297-6026ВасильевВ. П.VasilievV. P.

Васильев Владислав Петрович — кандидат медицинских наук, старшийнаучный сотрудник   лаборатории микрохирургии сердца и сосудов отдела сердечно-сосудистой хирургии ИКК

Москва

Vladislav P. Vasiliev 

Moscow

 

VPVasilev@Cardio.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5944-6427ПокровскийС. Н.PokrovskySergey N.

Покровский Сергей Николаевич — доктор биологических нау, профессор, руководитель лаборатории проблем атеросклероза ИЭК

Москва

Sergey N. Pokrovsky

Moscow

dr.pokrovsky@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9500-1940АрефьеваТ. И.ArefievaTatiana I.

Арефьева Татьяна Игоревна — доктор биологических наук, главный научный сотрудник, исполняющий обязанности руководителя лаборатории клеточной иммунологии ИЭК

Москва

Tatiana I. Arefieva 

Moscow

TIArefieva@cardio.ruФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова Минздрава РоссииРоссияE. I. Chazov National Medical Research Center of CardiologyRussian Federation202306102023281155595559Copyright © Филатова А.Ю., Ларина Е.А., Афанасьева О.И., Ильина Л.Н., Радюхина Н.В., Афанасьева М.И., Клесарева Е.А., Ширяев А.А., Курбанов С.К., Власова Э.Е., Васильев В.П., Покровский С.Н., Арефьева Т.И., 20232023Филатова А.Ю., Ларина Е.А., Афанасьева О.И., Ильина Л.Н., Радюхина Н.В., Афанасьева М.И., Клесарева Е.А., Ширяев А.А., Курбанов С.К., Власова Э.Е., Васильев В.П., Покровский С.Н., Арефьева Т.И.Filatova A.Y., Larina E.A., Afanasieva O.I., Ilina L.N., Radukhina N.V., Afanasieva M.I., Klesareva E.A., Shiryaev A.A., Kurbanov S.K., Vlasova E.E., Vasiliev V.P., Pokrovsky S.N., Arefieva T.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/5559Цель

Цель. Оценить уровень липопротеида (а) (Лп(а)) и другие параметры липидного спектра, состав лейкоцитов крови у больных с очаговым и диффузным атеросклерозом коронарных артерий, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), изучить влияние Лп(а) на активацию лейкоцитов in vitro.

Материал и методы

Материал и методы. Включено 120 пациентов мужского пола, средний возраст 67±5 лет, с многососудистым поражением коронарных артерий, которым была выполнена плановая операция АКШ. Согласно типу поражения коронарных артерий пациенты были разделены на группы диффузного (n=77) и очагового (n=43) атеросклероза. В образцах периферической крови определяли содержание основных фракций липопротеидов, включая Лп(а). В цельной крови и в первичной культуре клеток оценивали активацию нейтрофильных гранулоцитов при внесении Лп(а).

Результаты

Результаты. У пациентов с диффузным стенозированием коронарных артерий отмечалась тенденция к более высокому уровню Лп(а), изменений в других показателях липидного спектра не выявлено. В данной группе пациентов отмечено увеличение абсолютного количества лейкоцитов за счет нейтрофильных гранулоцитов. Абсолютное количество нейтрофилов >2,9 млн/мл ассоциировалось с диффузным поражением (AUC 0,69 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,60-0,77), р=0,0002, чувствительность 85%, специфичность 42%). У пациентов с уровнем Лп(а) ³30 мг/дл диагностическая значимость количества нейтрофилов >2,9 млн/мл в отношении диффузного стенозирования была выше (AUC 0,74 (95% ДИ: 0,60-0,86), р=0,005, чувствительность 90%, специфичность 48%). По данным логистического регрессионного анализа с введением в модель количества нейтрофилов и традиционных факторов риска (возраст, индекс массы тела, наличие артериальной гипертензии и курения), только количество нейтрофилов выше порогового уровня оставалось независимым фактором диффузного стенозирования коронарного русла. Лп(а) способен вызывать активацию нейтрофилов, детектируемую по увеличению экспозиции CD66b клетками в цельной крови, а также образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек в первичной культуре клеток.

Заключение

Заключение. Нейтрофильные гранулоциты могут участвовать в формировании диффузных атеросклеротических поражений коронарного русла. Одним из активаторов нейтрофилов может быть Лп(а). Сочетание высоких значений количества нейтрофилов и уровня Лп(а) в крови повышает шансы развития диффузного атеросклероза коронарных артерий.

Aim

Aim. To assess the level of lipoprotein (a) (Lp(a)) and other lipid profile parameters, the composition of blood leukocytes in patients with focal and diffuse coronary atherosclerosis who underwent coronary artery bypass surgery (CABG), as well as to study the effect of Lp(a) on the activation of leukocytes in vitro.

Material and methods

Material and methods. The study included 120 male patients (mean age, 67±5 years) with multivessel coronary artery disease after elective CABG surgery. According to the type of coronary artery involvement, patients were divided into groups of diffuse (n=77) and focal (n=43) atherosclerosis. In peripheral blood samples, the content of the main fractions of lipoproteins, including Lp(a), was determined. Activation of neutrophil granulocytes upon addition of Lp(a) was assessed in whole blood and in primary cell culture.

Results

Results. In patients with diffuse coronary stenosis, there was a tendency to higher Lp(a) levels; no changes in other lipid profile parameters were detected. In this group of patients, an increase in the absolute leukocyte count was noted due to neutrophilic granulocytes. An absolute neutrophil count >2,9 million/mL was associated with diffuse disease (AUC, 0,69 (95% confidence interval (CI) 0,600,77), p=0,0002, sensitivity 85%, specificity 42%). In patients with Lp(a) ³30 mg/dL, the diagnostic value of a neutrophil count >2,9 million/mL for diffuse stenosis was higher (AUC, 0,74 (95% CI 0,60-0,86), p= 0,005, sensitivity 90%, specificity 48%). According to logistic regression analysis with the introduction of neutrophils and conventional risk factors (age, body mass index, hypertension and smoking) into the model, only the number of neutrophils above the threshold level remained an independent factor in diffuse coronary stenosis. Lp(a) can induce neutrophil activation, detected by increased CD66b overexpression in whole blood, as well as the formation of neutrophil extracellular traps in primary cell culture.

Conclusion

Conclusion. Neutrophil granulocytes can participate in the formation of diffuse atherosclerotic coronary lesions. One of the neutrophil activators may be Lp(a). The combination of high neutrophil count and Lp(a) level in the blood increases the risk of diffuse coronary atherosclerosis.

коронарный атеросклероздиффузный тип поражениялипопротеид (а)нейтрофильные гранулоцитыcoronary atherosclerosisdiffuse coronary artery diseaselipoprotein (a)neutrophil granulocytesИсследование выполнено при поддержке гранта РНФ № 22-25-00051 "Вклад нейтрофильных гранулоцитов в прогрессирование атеросклероза; участие атерогенных липопротеидов в активации клеток" (в рамках гранта выполнены следующие эксперименты: изучение активации в "цельной" крови, изучение образования нейтрофильных внеклеточных ловушек в культуре клеток, выделенных из крови доноров)The study was supported by the Russian Science Foundation grant № 22-25-00051 "The contribution of neutrophil granulocytes to the progression of atherosclerosis; participation of atherogenic lipoproteins in cell activation"ReferencesАкчурин Р.С., Ширяев А.А., Васильев В.П. и др. Диффузное поражение коронарных артерий в коронарной хирургии. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2018;6:75-81. doi:10.24411/2308-1198-2018-14011.Akchurin RS, Shiryaev AA, Vasiliev VP, Galyautdinov DM, Vlasova EE, Kurbanov SK. Diffuse coronary disease in coronary surgery (analytical review). Clin Experiment Surg. Petrovsky J. 2018;6:75-81. (in Russ.) doi: 10.24411/2308-1198-2018-14011.Gould KL, Johnson NP. Physiologic severity of diffuse coronary artery disease: hidden high risk. Circulation. 2015;131:4-6. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013815.Gould KL, Johnson NP. Physiologic severity of diffuse coronary artery disease: hidden high risk. Circulation. 2015;131:4-6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013815.Brown R, Lip G, Varma C, Shantsila E.Impact of Mon2 monocyte-platelet aggregates on human coronary artery disease. European Journal of Clinical Investigation. 2018;48:1291- 5. doi:10.1111/eci.12911.Brown R, Lip G, Varma C, Shantsila E. Impact of Mon2 monocyte-platelet aggregates on human coronary artery disease. European Journal of Clinical Investigation. 2018;48:1291-1295. doi: 10.1111/eci.12911.Tan TP, Arekapudi A, Metha J, et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as predictor of mortality and morbidity in cardiovascular surgery: a systematic review. ANZ J Surg. 2015;85:414-9. doi:10.1111/ans.13036.Tan TP, Arekapudi A, Metha J, Prasad A, Venkatraghavan L. Neutrophil-lymphocyte ratio as predictor of mortality and morbidity in cardiovascular surgery: a systematic review. ANZ J Surg. 2015;85:414-419. doi: 10.1111/ans.13036.Jackson SM, Perry LA, Borg C, et al. Prognostic significance of preoperative neutrophillymphocyte ratio in vascular surgery: systematic review and meta-analysis. Vasc Endovascular Surg. 2020;54:697-706. doi:10.1177/1538574420951315.Jackson SM, Perry LA, Borg C, Ramson DM, Campbell R, Liu Z, Nguyen J, Douglas N, Kok J, Penny-Dimri J. Prognostic significance of preoperative neutrophil-lymphocyte ratio in vascular surgery: systematic review and meta-analysis. Vasc Endovascular Surg. 2020;54:697-706. doi: 10.1177/1538574420951315.Lau FD, Giugliano RP. Lipoprotein(a) and its significance in cardiovascular disease: a review. JAMA Cardiol. 2022;7:760-9. doi:10.1001/jamacardio.2022.0987.Lau FD, Giugliano RP. Lipoprotein(a) and its significance in cardiovascular disease: a review. JAMA Cardiol. 2022;7:760-769. doi: 10.1001/jamacardio.2022.0987.Afanasieva OI, Arefieva TI, Ezhov MV, Pokrovsky SN. Lipoprotein(a) and immunity. In: Lipoprotein(a). Humana press, Springer Nature. 2023:261-74. doi:10.1007/978-3-031-24575-6_16.Afanasieva OI, Arefieva TI, Ezhov MV, Pokrovsky SN. Lipoprotein(a) and immunity. In: Lipoprotein(a). Humana press, Springer Nature, 2023:261-274. doi: https://doi.org/10.1007/978-3-031-24575-6_16.Gallego HC, Amat-Santos IJ, Llerena S, et al. Distal vessel quality score as a predictor of graft patency after aorto-coronary bypass graft: towards the optimization of the revascularization strategy. Interv Cardiol J. 2015;2:1. doi:10.21767/2471-8157.100010.Gallego H.C., Amat-Santos I.J., Llerena S., Garcia-Grantja P.E., Cortes C., Castrodeza J., Gutierrez H., Ramos B., Arnold R., Stefano S.D., Gomez I., San-Roman J.A. Distal vessel quality score as a predictor of graft patency after aorto-coronary bypass graft: towards the optimization of the revascularization strategy. Interv Cardiol J, 2015, 2:1. doi: 10.21767/2471-8157.100010.Afanasieva OI, Tyurina AV, Klesareva EA, et al. Lipoprotein(a), immune cells and cardiovascular outcomes in patients with premature coronary heart disease. J Pers Med. 2022;2:269. doi:10.3390/jpm12020269.Afanasieva OI, Tyurina AV, Klesareva EA, et al. Lipoprotein(a), immune cells and cardiovascular outcomes in patients with premature coronary heart disease. J Pers Med. 2022;2:269. doi:10.3390/jpm12020269.Pokrovsky SN, Adamova IYu, Afanasieva OY, Benevolenskaya GF. Immunosorbent for selective removal of lipoprotein (a) from human plasma: in vitro study. Artif Organs. 1991;2:136-40. doi:10.1111/j.1525-1594.1991.tb00771.x.Pokrovsky SN, Adamova IYu, Afanasieva OY, Benevolenskaya GF. Immunosorbent for selective removal of lipoprotein (a) from human plasma: in vitro study. Artif Organs. 1991;2:136-40. doi:10.1111/j.1525-1594.1991.tb00771.x.Pirillo A, Catapano AL. Lp(a) as a cardiovascular risk factor. In: Lipoprotein(a). Humana press, Springer Nature. 2023:231-9.Pirillo A, Catapano AL. Lp(a) as a cardiovascular risk factor. In: Lipoprotein(a). Humana press, Springer Nature, 2023:231-239.Bektas A, Schurman SH, Sen R, Ferrucci L.Human T cell immunosenescence and inflammation in aging. J Leukoc Biol. 2017;4:977-88. doi:10.1189/jlb.3RI0716-335R.Bektas A, Schurman SH, Sen R, Ferrucci L. Human T cell immunosenescence and inflammation in aging. J Leukoc Biol. 2017;4:977-988. doi: 10.1189/jlb.3RI0716-335R.Liang Z, Zhang T, Liu H, et al. Inflammaging: the ground for sarcopenia? Exp Gerontol. 2022;168:111931. doi:10.1016/j.exger.2022.111931.Liang Z, Zhang T, Liu H, Li Z, Peng L, Wang C, Wang T. Inflammaging: the ground for sarcopenia? Exp Gerontol. 2022;168:111931. doi: 10.1016/j.exger.2022.111931.Sreejit G, Johnson J, Jaggers RM, et al. Neutrophils in cardiovascular disease: warmongers, peacemakers, or both? Cardiovasc Res. 2022;118:2596-609. doi:10.1093/cvr/cvab302.Sreejit G, Johnson J, Jaggers RM, Dahdah A, Murphy AJ, Hanssen NM, Nagareddy PR. Neutrophils in cardiovascular disease: warmongers, peacemakers, or both? Cardiovasc Res. 2022;118:2596-2609. doi: 10.1093/cvr/cvab302.Quillard T, Frank G, Mawson T, et al. Mechanisms of erosion of atherosclerotic plaques. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434-41. doi:10.1097/MOL.0000000000000440.Quillard T, Frank G, Mawson T, Folco E, Libby P. Mechanisms of erosion of atherosclerotic plaques. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434-441. doi: 10.1097/MOL.0000000000000440.Nappi F, Bellomo F, Avtaar Singh SS. Worsening thrombotic complication of atherosclerotic plaques due to neutrophils extracellular traps: a systematic review. Biomedicines. 2023;11:113. doi:10.3390/biomedicines11010113.Nappi F, Bellomo F, Avtaar Singh SS. Worsening thrombotic complication of atherosclerotic plaques due to neutrophils extracellular traps: a systematic review. Biomedicines. 2023;11:113. doi: 10.3390/biomedicines11010113.Lee KH, Kronbichler A, Park DD, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) in autoimmune diseases: a comprehensive review. Autoimmun Rev. 2017;11,1160-73. doi:10.1016/j.autrev.2017.09.012.Lee KH, Kronbichler A, Park DD, Park Y, Moon H, Kim H, Choi JH, Choi Y. Neutrophil extracellular traps (NETs) in autoimmune diseases: a comprehensive review. Autoimmun Rev. 2017;11,1160-1173. doi: 10.1016/j.autrev.2017.09.012.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.