russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2022-5046russjcardiol-5046Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКонцентрация липопротеида(а) и содержание интерферон γ-продуцирующих Т-хелперов 17 (Тх17/1) в крови мужчин с преждевременной манифестацией ишемической болезни сердца в анамнезеLipoprotein(a) concentration and the blood content of INFγ-producing T-helpers 17 (Th17/1) in males with premature coronary artery diseasehttps://orcid.org/0000-0001-8911-1628ФилатоваА. Ю.FilatovaA. Yu.

Филатова Анастасия Юрьевна —кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории клеточной иммунологии ИЭК.

Москва.

Anastasiia Yu. Filatova.

Moscow.

anastasia.m088@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8909-8662АфанасьеваО. И.AfanasievaO. I.

Афанасьева Ольга Ильинична — доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории проблем атеросклероза ИЭК.

Москва.

Olga I. Afanas’eva.

Moscow.

afanasieva.cardio@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9500-1940АрефьеваТ. И.ArefievaT. I.

Арефьева Татьяна Игоревна — доктор биологических наук, главный научный сотрудник, и.о. руководителя лаборатории клеточной иммунологии ИЭК.

Москва.

Tatiana I. Arefieva.

Moscow.

areftan2@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0682-8699КлесареваЕ. А.KlesarevaE. A.

Клесарева Елена Александровна — кандидат технических наук, научный сотрудник лаборатории проблем атеросклероза ИЭК.

Москва.

Elena A. Klesareva.

Moscow.

hea@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3505-2487ТюринаА. В.TyurinaA. V.

Тюрина Александра Вячеславовна — аспирант отдела проблем атеросклероза ИКК.

Москва.

Alexandra V. Tyurina.

Moscow.

alex.tyurina.cardio@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1518-6552ЕжовМ. В.EzhovM. V.

Ежов Марат Владиславович — доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела проблем атеросклероза, руководитель лаборатории нарушений липидного обмена ИКК.

Москва.

Marat V. Ezhov.

Moscow.

marat_ezhov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5944-6427ПокровскийС. Н.PokrovskyS. N.

Покровский Сергей Николаевич — доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории проблем атеросклероза ИЭК.

Москва.

Sergey N. Pokrovsky.

Moscow.

dr.pokrovsky@mail.ruНациональный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова Минздрава РоссииРоссияE.I. Chazov National Medical Research Center of CardiologyRussian Federation20220605202227650465046Copyright © Филатова А.Ю., Афанасьева О.И., Арефьева Т.И., Клесарева Е.А., Тюрина А.В., Ежов М.В., Покровский С.Н., 20222022Филатова А.Ю., Афанасьева О.И., Арефьева Т.И., Клесарева Е.А., Тюрина А.В., Ежов М.В., Покровский С.Н.Filatova A.Y., Afanasieva O.I., Arefieva T.I., Klesareva E.A., Tyurina A.V., Ezhov M.V., Pokrovsky S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/5046Цель

Цель. Проанализировать связь показателей липидного спектра крови, включая уровень липопротеида(а) (Лп(а)), субпопуляционного состава циркулирующих CD4+ Т-лимфоцитов с ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС).

Материал и методы

Материал и методы. В ретроспективное одномоментное исследование было включено 76 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет. Пациенты были разделены на группы: ИБС (58 [54;64] лет, n=56) с манифестацией заболевания до 55 лет и контрольную (62 [57;66] лет, n=20) без ИБС и стенозирующего атеросклероза коронарных и периферических артерий. Статины принимали 51 (91%) и 9 (45%) пациентов в основной и контрольной группе, соответственно. В образцах сыворотки и плазмы были определены показатели липидного спектра и концентрация (Лп(а)). Фенотипирование клеток проводили методом прямой иммунофлуоресценции в культуре мононуклеарных лейкоцитов, выделенных из крови; для определения цитокинов клетки активировали in vitro в присутствии блокатора внутриклеточного транспорта секреторных белков. Флуоресценцию клеток определяли с помощью цитофлуориметрии в потоке.

Результаты

Результаты. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, частоте артериальной гипертензии и сахарного диабета. Концентрация Лп(а) в крови была выше в группе с ИБС по сравнению с контрольной (49 [10;102] мг/дл vs 12 [4,3;32] мг/дл, p<0,05). Содержание интерферон γ-продуцирующих Т-хелперов 17 (Тх17/1) также было выше в группе ИБС (19 [15;24]% vs 13 [11;22]% от Тх17, p=0,05). Согласно данным логистического регрессионного анализа повышенная концентрация Лп(а) (≥30 мг/дл) и относительное количество Тх17/1 (>14% от Тх17) независимо друг от друга, уровня холестерина атерогенных липопротеидов, классических факторов риска и приема статинов ассоциировались с преждевременным развитием ИБС в общей группе пациентов с отношением шансов (ОШ) 4,6 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,1-20,2) и 10,9 (2,1-56,7), р<0,05, соответственно. Сочетание концентрации Лп(а) >30 мг/дл и Тх17/1 >14% многократно увеличивало шансы ранней манифестации ИБС (ОШ 28,0, 95% ДИ 4,31-181,75, р=0,0005).

Заключение

Заключение. Впервые показано, что повышенная концентрация Лп(а) на фоне увеличенного содержания Тх17/1 связана с преждевременным развитием стенозирующего атеросклероза коронарных артерий и ранней манифестацией ИБС у мужчин.

Aim

Aim. To analyze the relationship of blood lipid profile parameters, including the level of lipoprotein(a) (Lp(a)), and the content of circulating CD4+ T-lymphocytes with premature coronary artery disease (CAD).

Material and methods

Material and methods. This retrospective cross-sectional study included 76 men aged 40 to 79 years. Patients were divided into following groups: main group — patients with CAD (58 [54;64] years, n=56) onset before the age of 55; control group — patients (62 [57;66] years, n=20) without CAD and obstructive CAD and peripheral arterial disease. Statins were taken by 51 (91%) and 9 (45%) patients in the main and control groups, respectively. In serum and plasma samples, lipid spectrum parameters and Lp(a) concentration were determined. Cellular phenotyping was performed by direct immunofluorescence in a culture of mononuclear leukocytes isolated from blood. To determine cytokines, cells were in vitro activated with inhibitor of intracellular transport of secretory proteins. Cell fluorescence was determined using flow cytometry.

Results

Results. Patients of both groups were comparable in age, body mass index, prevalence of hypertension and diabetes. Blood Lp(a) concentrations were higher in the CAD group than in the control group (49 [10;102] mg/dL vs 12 [4,3;32] mg/ dL, p<0,05). The content of INFγ-producing T-helpers 17 (Th17/1) was also higher in the CAD group (19 [15;24] vs 13 [11;22], % of Th17, p=0,05). Logistic regression revealed that elevated Lp(a) levels (≥30 mg/dL) and relative amounts of Th17/1 (>14% of Th17) independently of each other, atherogenic lipoprotein cholesterol levels, classical risk factors, and statin use were associated with premature CAD in the general group of patients with odds ratio (OR) of 4,6 (95% confidence interval (CI), 1,1-20,2) and 10,9 (2,1-56,7), p<0,05, respectively. The combination of Lp(a) >30 mg/dl and Th17/1 over 14% significantly increased the risk of premature CAD (OR, 28,0, 95% CI, 4,31-181,75, p=0,0005).

Conclusion

Conclusion. We have shown for the first time that an increased Lp(a) concentration with an increased Th17/1 content is associated with the premature CAD in men.

липопротеид(а)атеросклерозвоспалениеТх1Тх17Тх17/1lipoprotein(a)atherosclerosisinflammationTh1Th17Th17/1Исследование выполнено в рамках темы НИР № 121031300186-2 “Атерогенные липопротеиды и их комплексы с биологически-активными компонентами плазмы крови при прогрессировании атеросклероза” (формирование групп пациентов, определение концентрации Лп(а), липидного спектра) и при поддержке гранта РНФ № 22-25-00051 “Вклад нейтрофильных гранулоцитов в прогрессирование атеросклероза; участие атерогенных липопротеидов в активации клеток” (определение показателей клеточного иммунитета).The study was carried out within the research project № 121031300186-2 “Atherogenic lipoproteins and their complexes with bioactive plasma compounds in the progression of atherosclerosis” (patient group formation, determination of Lp(a) concentration, lipid profile) and with the support of the Russian Science Foundation grant № 22-25-00051 “The contribution of neutrophilic granulocytes to the progression of atherosclerosis; participation of atherogenic lipoproteins in cell activation” (determination of cellular immunity characteristics).ReferencesАфанасьева О. И., Покровский С. Н. Гиперлипопротеидемия(а) как опасное генетически обусловленное нарушение липидного обмена и фактор риска атеротромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2019;(5):101-8. doi:10.15829/1560-4071-2019-5-101-108.Afanasieva OI, Pokrovsky SN. Hyperlipoproteinemia(a) as a dangerous genetically determined violation of lipid metabolism and a risk factor fort atherothrombosis and cardiovascular diseases. Russian Journal of Cardiology. 2019;(5):101-8. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2019-5-101-108.Chubykina UV, Ezhov MV, Afanasieva OI, et al. Elevated lipoprotein(a) level influences familial hypercholesterolemia diagnosis. Diseases. 2022;10:6. doi:10.3390/diseases1001000.6.Chubykina UV, Ezhov MV, Afanasieva OI, et al. Elevated lipoprotein(a) level influences familial hypercholesterolemia diagnosis. Diseases. 2022;10:6. doi:10.3390/diseases1001000.6.Afanasieva OI, Filatova AYu, Arefieva TI, et al. The association of lipoprotein(a) and circulating monocyte subsets with severe coronary atherosclerosis. JCDD. 2021;8:6. doi:10.3390/jcdd8060063.Afanasieva OI, Filatova AYu, Arefieva TI, et al. The association of lipoprotein(a) and circulating monocyte subsets with severe coronary atherosclerosis. JCDD. 2021;8:6. doi:10.3390/jcdd8060063.Saigusa R, Winkels H, Ley K. T cell subsets and functions in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2020;17:387-401. doi:10.1038/s41569-020-0352-5.Saigusa R, Winkels H, Ley K. T cell subsets and functions in atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2020;17:387-401. doi:10.1038/s41569-020-0352-5.Kuan R, Agrawal DK, Thankam FG. Treg cells in atherosclerosis. Mol Biol Rep. 2021;48:4897-910. doi:10.1007/s11033-021-06483-x.Kuan R, Agrawal DK, Thankam FG. Treg cells in atherosclerosis. Mol Biol Rep. 2021;48:4897-910. doi:10.1007/s11033-021-06483-x.Moser T, Akgun K, Proschmann U, et al. The role of Th17 cells in multiple sclerosis: therapeutic implications. Autoimmun Rev. 2020;19:102647. doi:10.1016/j.autrev.2020.102647.Moser T, Akgun K, Proschmann U, et al. The role of Th17 cells in multiple sclerosis: therapeutic implications. Autoimmun Rev. 2020;19:102647. doi:10.1016/j.autrev.2020.102647.Potekhina AV, Pylaeva EA, Provatorov SI, et al. Treg/Th17 balance in stable CAD patients with different stages of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015;238:17-21. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.10.088.Potekhina AV, Pylaeva EA, Provatorov SI, et al. Treg/Th17 balance in stable CAD patients with different stages of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015;238:17-21. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.10.088.Филатова А. Ю., Пылаева Е. А., Потехина А. В. и др. Субпопуляционный состав Т-лимфоцитов CD4+ как фактор, способствующий прогрессированию атеросклероза сонных артерий. Кардиология. 2017;57:64-71. doi:10.18565/cardio.2017.4.64-71.Filatova AYu, Pylaeva EA, Potekhina AV, et al. Subpopulation composition of CD4+ T-lymphocytes as factor contributing to the progression of atherosclerosis of carotid arteries. Kardiologiia. 2017;57(4):64-71. (In Russ.) doi:10.18565/cardio.2017.4.64-71.Filatova AYu, Pylaeva EA, Ruleva NYu, et al. The severity of internal carotid artery stenosis is associated with the circulating Th17 level. Heliyon. 2020;6:e03856. doi:10.1016/j.heliyon.2020.e03856.Filatova AYu, Pylaeva EA, Ruleva NYu, et al. The severity of internal carotid artery stenosis is associated with the circulating Th17 level. Heliyon. 2020;6:e03856. doi:10.1016/j.heliyon.2020.e03856.Li J, Hua M, Hu X, et al. Dexamethasone suppresses the Th17/1 cell polarization in the CD4+ T cells from patients with primary immune thrombocytopenia. Thromb Res. 2020;190:26-34. doi:10.1016/j.thromres.2020.04.004.Li J, Hua M, Hu X, et al. Dexamethasone suppresses the Th17/1 cell polarization in the CD4+ T cells from patients with primary immune thrombocytopenia. Thromb Res. 2020;190:26-34. doi:10.1016/j.thromres.2020.04.004.Ramstein J, Broos CE, Simpson LJ, et al. IFNγ-producing T-helper 17.1 cells are increased in sarcoidosis and are more prevalent than T-helper type 1 cells. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:1281-91. doi:10.1164/rccm.201507-1499OC.Ramstein J, Broos CE, Simpson LJ, et al. IFNγ-producing T-helper 17.1 cells are increased in sarcoidosis and are more prevalent than T-helper type 1 cells. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193:1281-91. doi:10.1164/rccm.201507-1499OC.van Langelaar J, van der Vuurst de Vries RM, Janssen M, et al. T helper 17.1 cells associate with multiple sclerosis disease activity: perspectives for early intervention. Brain. 2018;141:1334-49. doi:10.1093/brain/awy069.van Langelaar J, van der Vuurst de Vries RM, Janssen M, et al. T helper 17.1 cells associate with multiple sclerosis disease activity: perspectives for early intervention. Brain. 2018;141:1334-49. doi:10.1093/brain/awy069.Yandrapalli S, Malik A, Guber K, et al. Statins and the potential for higher diabetes mellitus risk. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019;12:825-30. doi:10.1080/17512433.2019.1659133.Yandrapalli S, Malik A, Guber K, et al. Statins and the potential for higher diabetes mellitus risk. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019;12:825-30. doi:10.1080/17512433.2019.1659133.Филатова А. Ю., Потехина А. В., Рулева Н. Ю. и др. Влияние аторвастатина и розувастатина у пациентов с атеросклерозом на показатели клеточного иммунитета и на активацию лейкоцитов in vitro. Российский кардиологический журнал. 2018;(8):59-64. doi:10.15829/1560-4071-2018-8-59-64.Filatova AYu, Potekhina AV, Ruleva NYu, et al. The influence of atorvastatin and rosuvastatin in atherosclerosis on the parameters of cellular immunity and in vitro leukocyte analysis. Russian Journal of Cardiology. 2018;(8):59-64. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2018-8-59-64.Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Lipoprotein(a): a genetically determined, causal, and prevalent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42:e48-e60. doi:10.1161/ATV.0000000000000147.Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Lipoprotein(a): a genetically determined, causal, and prevalent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022;42:e48-e60. doi:10.1161/ATV.0000000000000147.Афанасьева О. И., Пылаева Е. А., Клесарева Е. А. и др. Липопротеид(а), аутоантитела к нему и циркулирующие субпопуляции Т-лимфоцитов как независимые факторы риска атеросклероза коронарных артерий. Терапевтический архив. 2016;88:31-8. doi:10.17116/terarkh201688931-38.Afanasieva OI, Pylaeva EA, Klesareva EA, et al. Liporoprotein(a), its autoantibodies, and circulating T-lymphocyte subpopulations as independent risk factors for coronary artery atherosclerosis. Ter Arkh. 2016;88:31-8. (In Russ.) doi:10.17116/terarkh201688931-38.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.