Анна Геннадьевна Шестак — научный сотрудник лаборатории медицинской генетики
Москва
Moscow
Ольга Владимировна Благова — доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 института клинической медицины
Москва
Moscow
Юлия Александровна Лутохина — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской терапии № 1 института клинической медицины
Москва
Moscow
Сергей Леонидович Дземешкевич — доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отделения хирургического лечения дисфункций миокарда и сердечной недостаточности
Москва
Moscow
Елена Валерьевна Заклязьминская — доктор медицинских наук, зав. лабораторией медицинской генетики
Москва
Moscow
Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ) – генетически детерминированное заболевание миокарда с высоким риском внезапной сердечной смерти. Наиболее частые генетические формы заболевания ассоциированы с мутациями в генах десмосом.
Цель: изучение представленности десмосомных форм заболевания и анализ спектра генетических вариантов в генах PKP2, DSG2, DSP, DSC2, и JUP, в выборке российских больных с АКПЖ.
Материал и методы: Клиническое обследование и установление диагноза АКПЖ включало ЭКГ покоя, 24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру, Эхо-КГ, рентгенографию органов грудной клетки, биопсию миокарда (по показаниям), МРТ сердца с контрастным усилением. Всем пациентам было проведено медико-генетическое консультирование. Поиск мутаций в генах PKP2, DSG2, DSP, DSC2, и JUP был выполнен методом высокопроизводительного секвенирования на платформе IonTorrent с последующим прямым капиллярным секвенированием по Сенгеру непокрытых областей генов. Патогенность выявленных генетических вариантов была оценена согласно современным руководствам по интерпретации генетических вариантов.
Результаты: Диагноз АКПЖ был установлен 80 российским неродственным пациентам. Более половины пробандов (57%) в исследуемой выборке составили пробанды с достоверным диагнозом АКПЖ, пробанды с вероятным и возможным диагнозами АКПЖ - 30% и 13% выборки, соответственно. Семейный анамнез, отягощенный по заболеваниям сердца и/или случаям ВСС, был отмечен в 30% семей. Варианты IV-V классов патогенности были выявлены у 15 (18,75%) пробандов в генах PKP2, DSG2, DSP. Выявляемость генетических вариантов IV-V классов патогенности различалась в подгруппах больных с различной степенью достоверности диагноза: 13 пробандов (28.3%) в подгруппе с достоверным и 2 пробанда (8.3%) в подгруппе с вероятным диагнозом АКПЖ. В подгруппе с возможным диагнозом генотип-позитивных пробандов выявлено не было. Варианты с неизвестным клиническим значением были обнаружены у 13 (16.25%) пробандов.
Заключение: При молекулярно-генетическом исследовании десмосомных генов PKP2, DSG2, DSP, DSC2 и JUP у пациентов с направляющим диагнозом АКПЖ диагностический выход составил 19%. Выявляемость мутаций была наибольшей среди пациентов с достоверным диагнозом АКПЖ и выраженными клиническими признаками заболевания.
Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (ARVC) is a hereditary myocardial disease with a high risk of sudden cardiac death. The most common genetic forms of the disease are associated with desmosomal gene mutations.
Aim. To study the prevalence of desmosomal forms of ARVC and to analyze variations in the PKP2, DSG2, DSP, DSC2 and JUP genes in a sample of Russian patients with ARVC.
Material and methods. Included patients with ARVC underwent resting electrocardiography (ECG), 24-hour Holter ECG monitoring, echocardiography, chest x-ray, myocardial biopsy (if indicated), contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging. All patients underwent medical genetic counseling. Mutations in the PKP2, DSG2, DSP, DSC2, and JUP genes was detected using highthroughput sequencing on the IonTorrent platform, followed by Sanger sequencing of uncovered gene regions. The pathogenicity of identified genetic variations was assessed according to modern guidelines.
Results. ARVC was established in 80 Russian unrelated patients. More than half of the probands (57%) in the study sample had definite diagnosis of ARVC, while 30% and 13% — borderline and possible ARVC, respectively. A positive family history of heart disease and/or SCD was noted in 30%. Genetic variants of pathogenicity class IV-V were detected in 15 (18,75%) probands in the PKP2, DSG2, DSP genes. The detection of genetic variants of pathogenicity class IV-V was different in the subgroups of patients with varying degrees of diagnosis reliability: 13 probands (28,3%) in the subgroup with definite ARVC and 2 probands (8,3%) in the subgroup with borderline ARVC. No genotype-positive probands were found in the subgroup with possible ARVC. Variations of unknown clinical significance were found in 13 (16,25%) probands.
Conclusion. The diagnostic yield of the desmosomal genes PKP2, DSG2, DSP, DSC2, and JUP was 19% with initial diagnosis of ARVC. The detection of mutations was significantly higher in patients with definite ARVC and severe disease manifestations.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.