russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2020-4132russjcardiol-4132Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАнализ транскриптома скелетной мускулатуры выявил влияние физических тренировок на молекулярные механизмы регуляции роста и метаболизма мышечной ткани у пациентов с хронической сердечной недостаточнстьюTranscriptome analysis of skeletal muscles revealed the effect of exercise on the molecular mechanisms regulating muscle growth and metabolism in patients with heart failurehttps://orcid.org/0000-0002-6163-2162ИвановаО. А.IvanovaO. A.

Оксана Алексеевна Иванова — м.н.с., группа клеточной биологии, Институт Молекулярной Биологии и Генетики

Санкт-Петербург

astroksana@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1423-6562ИгнатьеваЕ. В.IgnatievaE. V.

Елена Владимировна Игнатьева — м.н.с., лаборатория молекулярной кардиологии, Институт Молекулярной Биологии и Генетики

Санкт-Петербург

lefutr@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6796-4064ЛелявинаТ. А.LelyavinaT. A.

Татьяна Александровна Лелявина — в.н.с., НИО сердечной недостаточности

Санкт-Петербург

tatianalelyavina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0503-167XГаленкоВ. Л.GalenkoV. L.

Виктория Леонидовна Галенко — м.н.с., НИО сердечной недостаточности

Санкт-Петербург

vicka.galenco@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7520-090XКомароваМ. Ю.KomarovaM. Yu.

Маргарита Юрьевна Комарова — м.н.с., группа клеточной биологии, Институт Молекулярной Биологии и Генетики

Санкт-Петербург

margaritka96@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9694-7850БорцоваМ. А.BortsovaM. A.

Мария Александровна Борцова — зав. кардиологическим отделением № 8

Санкт-Петербург

marja_@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0139-5177СитниковаМ. Ю.SitnikovaM. Yu.

Мария Юрьевна Ситникова — профессор кафедры внутренних болезней, зав. НИО сердечной недостаточности

Санкт-Петербург

sitnikova@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9349-6257КостареваА. А.KostarevaA. A.

Анна Александровна Костарева— директор, Институт Молекулярной Биологии и Генетики; Department of Women’s andChildren’s Health,KarolinskaInstitutet

Санкт-Петербург; Stockholm

Department of Women’s and Children’s Health Karolinska Institutet, Stockholm {Sweden); St. Petersburg; 

akostareva@hotmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1159-7220СергушичевА. А.SergushichevA. A.

Алексей Сергушичев — доцент факультета информационных технологий и программирования,

Санкт-Петербург

alsergbox@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3073-7914ДмитриеваР. И.DmitrievaR. I.

Рената Игоревна Дмитриева — в.н.с., руководитель группы клеточной биологии, Институт Молекулярной Биологии и Генетики

Санкт-Петербург

renata.i.dmitrieva@gmail.comФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России Университет ИТМОРоссияAlmazov National Medical Research Center; ITMO UniversityRussian FederationФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава РоссииРоссияAlmazov National Medical Research CenterRussian FederationФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России; Karolinska institutetРоссияAlmazov National Medical Research Center; Karolinska InstitutetRussian FederationУниверситет ИТМОРоссияITMO UniversityRussian Federation202001102020251041324132Copyright © Иванова О.А., Игнатьева Е.В., Лелявина Т.А., Галенко В.Л., Комарова М.Ю., Борцова М.А., Ситникова М.Ю., Костарева А.А., Сергушичев А.А., Дмитриева Р.И., 20202020Иванова О.А., Игнатьева Е.В., Лелявина Т.А., Галенко В.Л., Комарова М.Ю., Борцова М.А., Ситникова М.Ю., Костарева А.А., Сергушичев А.А., Дмитриева Р.И.Ivanova O.A., Ignatieva E.V., Lelyavina T.A., Galenko V.L., Komarova M.Y., Bortsova M.A., Sitnikova M.Y., Kostareva A.A., Sergushichev A.A., Dmitrieva R.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/4132Цель

Цель. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) сопровождается истощением скелетной мускулатуры и непереносимостью физических нагрузок. Целью настоящего проекта было исследование молекулярных механизмов, лежащих в основе терапевтического эффекта персонализированных физических тренировок  у пациентов с ХСН.

Материал и методы

Материал и методы. Секвенирование РНК, полученной из биоптатов мышц скелетной мускулатуры  до и после двенадцатинедельного курса тренировок, было использовано для выявления изменений экспрессии генов и сигнальных путей, индуцированных программой физической реабилитации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Результаты

Результаты. Мы показали, что персонализированные физические тренировки у пациентов с  ХСН стимулируют активацию молекулярных путей, контролирующих дифференцировку и функционирование скелетной мусулатуры: коммитирование клеток-предшественников мышечной ткани; механизмы, регулирующие высвобождение кальция и чувствительность сократительного аппарата миофибрилл, электрическую возбудимость мышечной мембраны, генерацию протонного градиента синаптических везикул, поддержание электрохимических градиентов ионов Na+/K+. Также, анализ дифференциально экспрессирующихся генов выявил повышение экспрессии транскрипционных факторов MyoD и MEF2, ответственных за дифференцировку стволовых клеток мышц, и саркомерных генов MYOM1, MYOM2, MYH7. Наряду с этим, наблюдалась активация экспрессии гена секретируемого сигнального белка CYR61, кандидата на роль прогностического биомаркера для пациентов с ХСН.

Заключение

Заключение. Наши данные показывают, что благоприятный эффект персонализированных аэробных физических тренировок у больных с ХСН зависит, по крайней мере частично, от улучшения физиологических и биохимических показателей скелетной мускулатуры.

Aim

Aim. Heart failure (HF) is accompanied by skeletal muscle atrophy and exercise intolerance. The aim was to study the molecular mechanisms underlying the therapeutic effect of personalized exercise in patients with HF.

Material and methods

Material and methods. RNA sequencing obtained from skeletal muscle biopsies before and after a 12-week exercise course was used to identify changes in gene expression and signaling pathways induced by the physical rehabilitation program for patients with HF.

Results

Results. We have shown that personalized exercise program in patients with HF stimulates the activation of molecular pathways regulating the differentiation and functioning of skeletal muscles: commitment of muscle progenitor cells; mechanisms regulating the calcium release and sensitivity of myofibrillar contraction, electrical excitability of the muscle membrane, synaptic vesicle proton gradient creation, maintenance of electrochemical gradients of Na+ /K+ . Also, the analysis of differentially expressed genes revealed an increase in the expression of transcription factors MyoD and MEF2, which are responsible for the differentiation of muscle stem cells, and sarcomeric genes MYOM1, MYOM2, MYH7. Along with this, we observed activation of the CYR61 expression — a potential prognostic biomarker for HF patients.

Conclusion

Conclusion. Our data show that the beneficial effect of personalized aerobic exercise in patients with HF depends, at least in part, on an improvement in the physiological and biochemical parameters of skeletal muscle.

сердечная недостаточностьфизические тренировкиистощение скелетной мускулатурыРНК-секвенированиесигнальные путиэкспрессия геновheart failureexerciseskeletal muscle atrophyRNA sequencingsignaling pathwaysgene expressionРабота выполнена при поддержке гранта РНФ 16-15-10178.This work was supported by the Russian Science Foundation (grant № 16-15-10178).ReferencesZizola C, Schulze PC. Metabolic and structural impairment of skeletal muscle in heart failure. Heart Fail. Rev. 2013;18:623-30. doi:10.1007/s10741-012-9353-8.Zizola C, Schulze PC. Metabolic and structural impairment of skeletal muscle in heart failure. Heart Fail. Rev. 2013;18:623-30. doi:10.1007/s10741-012-9353-8.Springer J, Springer J-I, Anker SD. Muscle wasting and sarcopenia in heart failure and beyond: update 2017. ESC Hear. Fail. 2017;4:492-8. doi:10.1002/ehf2.12237.Springer J, Springer J-I, Anker SD. Muscle wasting and sarcopenia in heart failure and beyond: update 2017. ESC Hear. Fail. 2017;4:492-8. doi:10.1002/ehf2.12237.Dmitrieva RI, Lelyavina TA, Komarova MY, et al. Skeletal muscle resident progenitor cells coexpress mesenchymal and myogenic markers and are not affected by chronic heart failure-induced dysregulations. Stem Cells Int. 2019;1-11. doi:10.1155/2019/5690345.Dmitrieva RI, Lelyavina TA, Komarova MY, et al. Skeletal muscle resident progenitor cells coexpress mesenchymal and myogenic markers and are not affected by chronic heart failure-induced dysregulations. Stem Cells Int. 2019;1-11. doi:10.1155/2019/5690345.Agostoni P, Dumitrescu D. How to perform and report a cardiopulmonary exercise test in patients with chronic heart failure. Int. J. Cardiol. 2019;288:107-13. doi:10.1016/j.ijcard.2019.04.053.Agostoni P, Dumitrescu D. How to perform and report a cardiopulmonary exercise test in patients with chronic heart failure. Int. J. Cardiol. 2019;288:107-13. doi:10.1016/j.ijcard.2019.04.053.Wagner J, Agostoni P, Arena R, et al. The Role of Gas Exchange Variables in Cardiopulmonary Exercise Testing for Risk Stratification and Management of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Am Heart J. 2018;202:116-26. doi:10.1016/j.ahj.2018.05.009.Wagner J, Agostoni P, Arena R, et al. The Role of Gas Exchange Variables in Cardiopulmonary Exercise Testing for Risk Stratification and Management of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Am Heart J. 2018;202:116-26. doi:10.1016/j.ahj.2018.05.009.Lelyavina T, Sitnikova M, Shlyakhto E. Diagnostic and prognostic value of lactate threshold and pH — threshold determination during cardiopulmonary testing in patients with chronic heart failure. Br J Med. Med. Res. 2015;5:289-96. doi:10.9734/BJMMR/2015/12920.Lelyavina T, Sitnikova M, Shlyakhto E. Diagnostic and prognostic value of lactate threshold and pH — threshold determination during cardiopulmonary testing in patients with chronic heart failure. Br J Med. Med. Res. 2015;5:289-96. doi:10.9734/BJMMR/2015/12920.Lelyavina T, Sitnikova M, Galenko V, et al. Аerobic training in heart failure patients with optimal heart failure therapy — a prospective randomized study. World J. Pharm. Res. 2017;6:59-67.Lelyavina T, Sitnikova M, Galenko V, et al. Аerobic training in heart failure patients with optimal heart failure therapy — a prospective randomized study. World J. Pharm. Res. 2017;6:59-67.Галенко В. Л., Лелявина Т. А., Ситникова М. Ю. Предикторы ответа на физические тренировки у больных СНнФВ. Кардиология. 2018;58(S4):22-8. doi:10.18087/cardio.2434.Galenko VL, Lelyavina TA, Sitnikova MY. Response predictors for physical training HFrEF patients. Kardiologiia. 2018;58:22-8. (In Russ.). doi:10.18087/cardio.2434.Lelyavina TA, Galenko VL, Ivanova AO, et al. Clinical Response to Personalized Exercise Therapy in Heart Failure Patients with Reduced Ejection Fraction Is Accompanied by Skeletal Muscle Histological Alterations. International journal of molecular sciences. 2019;20(21):551. doi:10.3390/ijms20215514.Lelyavina TA, Galenko VL, Ivanova AO, et al. Clinical Response to Personalized Exercise Therapy in Heart Failure Patients with Reduced Ejection Fraction Is Accompanied by Skeletal Muscle Histological Alterations. International journal of molecular sciences. 2019;20(21):551. doi:10.3390/ijms20215514.Sergushichev AA. An algorithm for fast preranked gene set enrichment analysis using cumulative statistic calculation. bioRxiv. 2016;60012. doi:10.1101/060012.Sergushichev AA. An algorithm for fast preranked gene set enrichment analysis using cumulative statistic calculation. bioRxiv. 2016;60012. doi:10.1101/060012.Popov DV, Makhnovskii PA, Shagimardanova EI, et al. Contractile activity-specific transcriptome response to acute endurance exercise and training in human skeletal muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2019;316:E605-E614. doi:10.1152/ajpendo.00449.2018.Popov DV, Makhnovskii PA, Shagimardanova EI, et al. Contractile activity-specific transcriptome response to acute endurance exercise and training in human skeletal muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2019;316:E605-E614. doi:10.1152/ajpendo.00449.2018.Yoshida T, Delafontaine P. An Intronic Enhancer Element Regulates Angiotensin II Type 2 Receptor Expression during Satellite Cell Differentiation, and Its Activity Is Suppressed in Congestive Heart Failure. J Biol Chem. 2016;291:25578-90. doi:10.1074/jbc.M116.752501.Yoshida T, Delafontaine P. An Intronic Enhancer Element Regulates Angiotensin II Type 2 Receptor Expression during Satellite Cell Differentiation, and Its Activity Is Suppressed in Congestive Heart Failure. J Biol Chem. 2016;291:25578-90. doi:10.1074/jbc.M116.752501.Hendrickse P, Degens H. The role of the microcirculation in muscle function and plasticity. J. Muscle Res. Cell Motil. 2019;40:127-40. doi:10.1007/s10974-019-09520-2.Hendrickse P, Degens H. The role of the microcirculation in muscle function and plasticity. J. Muscle Res. Cell Motil. 2019;40:127-40. doi:10.1007/s10974-019-09520-2.Schiaffino S, Dyar KA, Ciciliot S, et al. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS J. 2013;280:4294-314. doi:10.1111/febs.12253.Schiaffino S, Dyar KA, Ciciliot S, et al. Mechanisms regulating skeletal muscle growth and atrophy. FEBS J. 2013;280:4294-314. doi:10.1111/febs.12253.Dmitrieva RI, Revittser AV, Klukina MA, et al. Functional properties of bone marrow derived multipotent mesenchymal stromal cells are altered in heart failure patients, and could be corrected by adjustment of expansion strategies. Aging (Albany. NY). 2015;7:14-25. doi:10.18632/aging.100716.Dmitrieva RI, Revittser AV, Klukina MA, et al. Functional properties of bone marrow derived multipotent mesenchymal stromal cells are altered in heart failure patients, and could be corrected by adjustment of expansion strategies. Aging (Albany. NY). 2015;7:14-25. doi:10.18632/aging.100716.Egan B, Zierath JR. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metab. 2013;17:162-84. doi:10.1016/j.cmet.2012.12.012.Egan B, Zierath JR. Exercise metabolism and the molecular regulation of skeletal muscle adaptation. Cell Metab. 2013;17:162-84. doi:10.1016/j.cmet.2012.12.012.Binder RK, Wonisch M, Corra U, et al. Methodological approach to the first and second lactate threshold in incremental cardiopulmonary exercise testing. Eur. J. Prev. Cardiol. 2008;15:726-34. doi:10.1097/HJR.0b013e328304fed4.Binder RK, Wonisch M, Corra U, et al. Methodological approach to the first and second lactate threshold in incremental cardiopulmonary exercise testing. Eur. J. Prev. Cardiol. 2008;15:726-34. doi:10.1097/HJR.0b013e328304fed4.Dickinson JM, D’Lugos AC, Naymik MA, et al. Transcriptome response of human skeletal muscle to divergent exercise stimuli. J. Appl. Physiol. 2018;124:1529-40. doi:10.1152/japplphysiol.00014.2018.Dickinson JM, D’Lugos AC, Naymik MA, et al. Transcriptome response of human skeletal muscle to divergent exercise stimuli. J. Appl. Physiol. 2018;124:1529-40. doi:10.1152/japplphysiol.00014.2018.Muppala S, Xiao R, Krukovets I, et al. Thrombospondin-4 mediates TGF-β-induced angiogenesis. Oncogene. 2017;36:5189-98. doi:10.1038/onc.2017.140.Muppala S, Xiao R, Krukovets I, et al. Thrombospondin-4 mediates TGF-β-induced angiogenesis. Oncogene. 2017;36:5189-98. doi:10.1038/onc.2017.140.Lavine KJ, Sierra OL. Skeletal muscle inflammation and atrophy in heart failure. Heart Fail. Rev. 2017;22:179-89. doi:10.1007/s10741-016-9593-0.Lavine KJ, Sierra OL. Skeletal muscle inflammation and atrophy in heart failure. Heart Fail. Rev. 2017;22:179-89. doi:10.1007/s10741-016-9593-0.Zhao J, Zhang C, Liu J, et al. Cellular Physiology and Biochemistry Cellular Physiology and Biochemistry Prognostic Significance of Serum Cysteine-Rich Protein 61 in Patients with Acute Heart Failure. Cell Physiol Biochem. 2018;48:1177-87. doi:10.1159/000491984.Zhao J, Zhang C, Liu J, et al. Cellular Physiology and Biochemistry Cellular Physiology and Biochemistry Prognostic Significance of Serum Cysteine-Rich Protein 61 in Patients with Acute Heart Failure. Cell Physiol Biochem. 2018;48:1177-87. doi:10.1159/000491984.Liu R, Molkentin JD. Regulation of cardiac hypertrophy and remodeling through the dualspecificity MAPK phosphatases (DUSPs). J Mol Cell Cardiol. 2016;101:44-9. doi:10.1016/j. yjmcc.2016.08.018.Liu R, Molkentin JD. Regulation of cardiac hypertrophy and remodeling through the dualspecificity MAPK phosphatases (DUSPs). J Mol Cell Cardiol. 2016;101:44-9. doi:10.1016/j.yjmcc.2016.08.018.Li C, Wang T, Zhang C, et al. Quercetin attenuates cardiomyocyte apoptosis via inhibition of JNK and p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathways. Gene. 2016;577:275-80. doi:10.1016/j.gene.2015.12.012.Li C, Wang T, Zhang C, et al. Quercetin attenuates cardiomyocyte apoptosis via inhibition of JNK and p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathways. Gene. 2016;577:275-80. doi:10.1016/j.gene.2015.12.012.Takeshima H, Kobayashi N, Koguchi W, et al. Cardioprotective effect of a combination of Rho-kinase inhibitor and P38 MAPK inhibitor on cardiovascular remodeling and oxidative stress in Dahl rats. J. Atheroscler. Thromb. 2012;19:326-36. doi:10.5551/jat.11114.Takeshima H, Kobayashi N, Koguchi W, et al. Cardioprotective effect of a combination of Rho-kinase inhibitor and P38 MAPK inhibitor on cardiovascular remodeling and oxidative stress in Dahl rats. J. Atheroscler. Thromb. 2012;19:326-36. doi:10.5551/jat.11114.Cosgrove BD, Gilbert PM, Porpiglia E, et al. Rejuvenation of the muscle stem cell population restores strength to injured aged muscles. Nat. Med. 2014;20:255-64. doi:10.1038/nm.3464.Cosgrove BD, Gilbert PM, Porpiglia E, et al. Rejuvenation of the muscle stem cell population restores strength to injured aged muscles. Nat. Med. 2014;20:255-64. doi:10.1038/nm.3464.Bernet JD, Doles JD, Hall JK, et al. P38 MAPK signaling underlies a cell-autonomous loss of stem cell self-renewal in skeletal muscle of aged mice. Nat. Med. 2014;20:265-71. doi:10.1038/nm.3465.Bernet JD, Doles JD, Hall JK, et al. P38 MAPK signaling underlies a cell-autonomous loss of stem cell self-renewal in skeletal muscle of aged mice. Nat. Med. 2014;20:265-71. doi:10.1038/nm.3465.Popov DV, Lysenko EA, Bokov RO, et al. Effect of aerobic training on baseline expression of signaling and respiratory proteins in human skeletal muscle. Physiol. Rep. 2018;6(17):e13868. doi:10.14814/phy2.13868.Popov DV, Lysenko EA, Bokov RO, et al. Effect of aerobic training on baseline expression of signaling and respiratory proteins in human skeletal muscle. Physiol. Rep. 2018;6(17):e13868. doi:10.14814/phy2.13868.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.