russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2020-3881russjcardiol-3881Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЗакономерности формирования кальций-фосфатных бионов у пациентов с каротидным и коронарным атеросклерозомFormation of calcium phosphate bions in patients with carotid and coronary atherosclerosishttps://orcid.org/0000-0001-8679-4857КутихинА. Г.KutikhinA. G.

Антон Геннадьевич Кутихин — кандидат медицинских наук, зав. лабораторией фундаментальных аспектов атеросклероза отдела экспериментальной медицины.

Кемерово

Kemerovo

antonkutikhin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1518-3888ШишковаД. К.ShishkovaD. K.

Дарья Кирилловна Шишкова — младший научный сотрудник лаборатории фундаментальных аспектов атеросклероза отдела экспериментальной медицины.

Кемерово

Kemerovo

shishkovadk@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6620-5960ХрячковаО. Н.KhryachkovaO. N.

Оксана Николаевна Хрячкова — младший научный сотрудник лаборатории фундаментальных аспектов атеросклероза отдела экспериментальной медицины.

Кемерово

Kemerovo

oksana_hryachkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2366-6545ФроловА. В.FrolovA. V.

Алексей Витальевич Фролов — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории рентгенэндоваскуляр-ной и реконструктивной хирургии сердца и сосудов отдела хирургии сердца и сосудов.

Кемерово

Kemerovo

kjerne@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9734-8462ШабаевА. Р.OsyaevN. Yu.

Амин Рашитович Шабаев — младший научный сотрудник лаборатории фундаментальных аспектов атеросклероза отдела экспериментальной медицины.

Кемерово

Kemerovo

neirohirurgi@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3539-0291ЗагородниковН. И.IndukaevaE. V.

Никита Игоревич Загородников — аспирант.

Кемерово

Kemerovo

zagoni@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6652-5745МарковаВ. Е.GruzdevaO. V.

Виктория Евгеньевна Маркова — лаборант-исследователь лаборатории фундаментальных аспектов атеросклероза отдела экспериментальной медицины.

Кемерово

Kemerovo

markve@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4124-2316БогдановЛ. А.ShabaevA. R.

Лев Александрович Богданов — младший научный сотрудник лаборатории фундаментальных аспектов атеросклероза отдела экспериментальной и клинической кардиологии.

Кемерово

Kemerovo

bogdanovleone@gmail.comОсяевН. Ю.ZagorodnikovN. I.

Николай Юрьевич Осяев — лаборант-исследователь лаборатории фундаментальных аспектов атеросклероза отдела экспериментальной и клинической кардиологии.

Кемерово

Kemerovo

osyaev.nikolai@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6911-6568ИндукаеваЕ. В.MarkovaV. E.

Елена Владимировна Индукаева — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний отдела оптимизации медицинской помощи при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Кемерово

Kemerovo

indelen@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7780-829XГруздеваО. В.BogdanovL. А.

Ольга Викторовна Груздева — доктор медицинских наук, зав. лабораторией исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины.

Kemerovo

o_gruzdeva@mail.ruФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеванийРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian Federation202028122020251238813881Copyright © Кутихин А.Г., Шишкова Д.К., Хрячкова О.Н., Фролов А.В., Шабаев А.Р., Загородников Н.И., Маркова В.Е., Богданов Л.А., Осяев Н.Ю., Индукаева Е.В., Груздева О.В., 20202020Кутихин А.Г., Шишкова Д.К., Хрячкова О.Н., Фролов А.В., Шабаев А.Р., Загородников Н.И., Маркова В.Е., Богданов Л.А., Осяев Н.Ю., Индукаева Е.В., Груздева О.В.Kutikhin A.G., Shishkova D.K., Khryachkova O.N., Frolov A.V., Osyaev N.Y., Indukaeva E.V., Gruzdeva O.V., Shabaev A.R., Zagorodnikov N.I., Markova V.E., Bogdanov L.А.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/3881Цель

Цель. Изучить механизмы формирования кальций-фосфатных бионов (КФБ), являющихся одним из триггеров дисфункции эндотелия, в крови пациентов с коронарным (КоА) и каротидным атеросклерозом (КаА) в сравнении со здоровыми донорами крови.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование было включено 264 субъекта: 88 пациентов с гемодинамически значимым (потребовавшим проведения каротидной эндартерэктомии вследствие ишемического инсульта (n=44) или хронической ишемии головного мозга (n=44)) КаА, 88 пациентов с гемодинамически значимым (ставшим причиной стабильной ишемической болезни сердца или инфаркта миокарда (ИМ)) КоА и 88 участников эпидемиологического исследования PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology Study), не имеющих гемодинамически значимого КаА по данным ультразвукового исследования и симптоматического КоА. У включенных в исследование пациентов определялись параметры системного минерального гомеостаза: уровень общего и ионизированного кальция, фосфора, а также концентрации общего белка и ингибиторов внескелетной кальцификации альбумина и фетуина-А в сыворотке крови. Помимо этого, посредством перенасыщения (+2 ммоль/л) сыворотки крови пациентов солями кальция (CaCl2) и фосфора (Na2HPO4) с последующей инкубацией при 37° С в течение 24 ч определялась ее склонность к формированию КФБ в сравнении с контрольной сывороткой.

Результаты

Результаты. Выявлено, что пациенты с КаА (как нестабильным, т. е. вызвавшим ишемический инсульт, так и стабильным) и ИМ характеризуются повышенной склонностью сыворотки крови к формированию КФБ, а также сниженной концентрацией общего белка и альбумина в сочетании с повышенным уровнем ионизированного кальция. Корреляционный анализ позволил выявить, что формирование КФБ в сыворотке крови ассоциировано со снижением общего белка и альбумина. Таким образом, при истощении белкового депо в крови повышается уровень свободных ионов кальция, нейтрализуемых далее путем формирования КФБ, являющихся вторичным депо ионов кальция.

Заключение

Заключение. Формирование КФБ в сыворотке крови обусловлено вызванным снижением концентрации общего белка и альбумина, повышением уровня ионизированного кальция и ассоциировано с развитием атеросклероза в различных сосудистых бассейнах, включая прогрессирование КоА от стабильной ишемической болезни сердца до ИМ.

Aim

Aim. To study the formation of calcium phosphate bions (CPB), a trigger of endothelial dysfunction in the patients with coronary and carotid atherosclerosis as compared to healthy blood donors.

Material and methods

Material and methods. The study included 264 individuals: 88 patients with cerebrovascular disease who underwent carotid endarterectomy due to ischemic stroke (n=44) or chronic cerebral ischemia (n=44)); 88 patients with coronary artery disease (44 patients with stable angina requiring coronary artery bypass graft surgery and 44 patients with myocardial infarction); 88 healthy volunteers enrolled into Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study who did not have symptomatic coronary or hemodynamically relevant carotid atherosclerosis as measured by ultrasound. We further measured serum parameters defining mineral homeostasis: total and ionized calcium, phosphate, total protein, albumin, and fetuin-A. We also determined serum calcification propensity by means of supersaturation (+2 mmol/L) with CaCl2 and Na2HPO4 followed by incubation at 37° С for 24 hours.

Results

Results. Patients with carotid atherosclerosis (either with ischemic stroke or chronic cerebral ischemia) or myocardial infarction were characterized by an increased calcification propensity in combination with reduced total protein and albumin and elevated ionized calcium. Correlation analysis revealed that serum calcification was associated with a decrease in serum total protein and albumin. Therefore, depletion of serum protein mineral depot leads to the elevation of ionized calcium which is further aggregated into calcium phosphate bions, a secondary mineral depot.

Conclusion

Conclusion. Formation of CPB in the serum is induced by an elevation of ionized calcium caused by a reduction of total protein and albumin and is associated with increased risk and progression of atherosclerosis.

атеросклероздисфункция эндотелияминеральный гомеостазфосфат кальциякальций-фосфатные бионыatherosclerosisendothelial dysfunctionmineral homeostasiscalcium phosphatecalcium phosphate bionsThe work (design, experiments, analysis and interpretation of data) was carried out as part of an exploratory research № 2020_419_29 “Determination of the propensity of blood serum of patients with coronary and multifocal atherosclerosis to form endogenous calcium-phosphate nanoparticles, a trigger of endothelial dysfunction and atherosclerosis”, performed by the Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesReferencesLind L, Skarfors E, Berglund L, et al. Serum calcium: a new, independent, prospective risk factor for myocardial infarction in middle-aged men followed for 18 years. J Clin Epidemiol. 1997;50(8):967-73. doi:10.1016/S0895-4356(97)00104-2.Lind L, Skarfors E, Berglund L, et al. Serum calcium: a new, independent, prospective risk factor for myocardial infarction in middle-aged men followed for 18 years. J Clin Epidemiol. 1997;50(8):967-73. doi:10.1016/S0895-4356(97)00104-2.Foley RN, Collins AJ, Ishani A, Kalra PA. Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J. 2008;156(3):556-63. doi:10.1016/j.ahj.2008.05.016.Foley RN, Collins AJ, Ishani A, Kalra PA. Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J. 2008;156(3):556-63. doi:10.1016/j.ahj.2008.05.016.Larsson TE, Olauson H, Hagstrom E, et al. Conjoint effects of serum calcium and phosphate on risk of total, cardiovascular, and noncardiovascular mortality in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(2):333-9. doi:10.1161/ATVBAHA.109.196675.Larsson TE, Olauson H, Hagstrom E, et al. Conjoint effects of serum calcium and phosphate on risk of total, cardiovascular, and noncardiovascular mortality in the community. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(2):333-9. doi:10.1161/ATVBAHA.109.196675.Heiss A, Eckert T, Aretz A, et al. Hierarchical role of fetuin-A and acidic serum proteins in the formation and stabilization of calcium phosphate particles. J Biol Chem. 2008;283(21):14815-25. doi:10.1074/jbc.M709938200.Heiss A, Eckert T, Aretz A, et al. Hierarchical role of fetuin-A and acidic serum proteins in the formation and stabilization of calcium phosphate particles. J Biol Chem. 2008;283(21):14815-25. doi:10.1074/jbc.M709938200.Heiss A, Pipich V, Jahnen-Dechent W, Schwahn D. Fetuin-A is a mineral carrier protein: small angle neutron scattering provides new insight on Fetuin-A controlled calcification inhibition. Biophys J. 2010;99(12):3986-95. doi:10.1016/j.bpj.2010.10.030.Heiss A, Pipich V, Jahnen-Dechent W, Schwahn D. Fetuin-A is a mineral carrier protein: small angle neutron scattering provides new insight on Fetuin-A controlled calcification inhibition. Biophys J. 2010;99(12):3986-95. doi:10.1016/j.bpj.2010.10.030.Kutikhin AG, Velikanova EA, Mukhamadiyarov RA, et al. Apoptosis-mediated endothelial toxicity but not direct calcification or functional changes in anti-calcification proteins defines pathogenic effects of calcium phosphate bions. Sci Rep. 2016;6:27255. doi:10.1038/srep27255.Kutikhin AG, Velikanova EA, Mukhamadiyarov RA, et al. Apoptosis-mediated endothelial toxicity but not direct calcification or functional changes in anti-calcification proteins defines pathogenic effects of calcium phosphate bions. Sci Rep. 2016;6:27255. doi:10.1038/srep27255.Шишкова Д. К., Великанова Е. А., Мухамадияров Р. А. и др. Изучение механизма специфичной эндотелиотоксичности кальций-фосфатных бионов. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;4(39):12-21. doi:10.15372/SSMJ20190402.Shishkova DK, Velikanova EA, Mukhamadiyarov RA, et al. Study of the mechanism specific endoteliotsitov calcium-phosphate BIONA. Siberian scientific medical journal. 2019;4(39):12-21. (In Russ.) doi:10.15372/SSMJ20190402.Шишкова Д. К., Великанова Е. А., Кривкина Е. О. и др. Токсическое действие кальций-фосфатных бионов на адвентицию брюшной аорты крыс. Атеросклероз и дислипидемии. 2018;(3):37-43.Shishkova DK, Velikanova EA, Krivkina EO, et al. Toxic effect of calcium-phosphate biones on the adventitia of the rat abdominal aorta. Atherosclerosis and dyslipidemia. 2018;(3):37-43. (In Russ.)Pasch A, Block GA, Bachtler M, et al. Blood Calcification Propensity, Cardiovascular Events, and Survival in Patients Receiving Hemodialysis in the EVOLVE Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(2):315-22. doi:10.2215/CJN.04720416.Pasch A, Block GA, Bachtler M, et al. Blood Calcification Propensity, Cardiovascular Events, and Survival in Patients Receiving Hemodialysis in the EVOLVE Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(2):315-22. doi:10.2215/CJN.04720416.Bundy JD, Cai X, Scialla JJ, et al; CRIC Study Investigators. Serum Calcification Propensity and Coronary Artery Calcification Among Patients With CKD: The CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study. Am J Kidney Dis. 2019;73(6):806-14. doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.024.Bundy JD, Cai X, Scialla JJ, et al; CRIC Study Investigators. Serum Calcification Propensity and Coronary Artery Calcification Among Patients With CKD: The CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study. Am J Kidney Dis. 2019;73(6):806-14. doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.024.Pruijm M, Lu Y, Megdiche F, et al. Serum calcification propensity is associated with renal tissue oxygenation and resistive index in patients with arterial hypertension or chronic kidney disease. J Hypertens. 2017;35(10):2044-52. doi:10.1097/HJH.0000000000001406.Pruijm M, Lu Y, Megdiche F, et al. Serum calcification propensity is associated with renal tissue oxygenation and resistive index in patients with arterial hypertension or chronic kidney disease. J Hypertens. 2017;35(10):2044-52. doi:10.1097/HJH.0000000000001406.Smith ER, Ford ML, Tomlinson LA, et al. Serum calcification propensity predicts allcause mortality in predialysis CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25(2):339-48. doi:10.1681/ASN.2013060635.Smith ER, Ford ML, Tomlinson LA, et al. Serum calcification propensity predicts allcause mortality in predialysis CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25(2):339-48. doi:10.1681/ASN.2013060635.Bostom A, Pasch A, Madsen T, et al. Serum Calcification Propensity and Fetuin-A: Biomarkers of Cardiovascular Disease in Kidney Transplant Recipients. Am J Nephrol. 2018;48(1):21-31. doi:10.1159/000491025.Bostom A, Pasch A, Madsen T, et al. Serum Calcification Propensity and Fetuin-A: Biomarkers of Cardiovascular Disease in Kidney Transplant Recipients. Am J Nephrol. 2018;48(1):21-31. doi:10.1159/000491025.Nakazato J, Hoshide S, Wake M, et al. Association of calciprotein particles measured by a new method with coronary artery plaque in patients with coronary artery disease: A crosssectional study. J Cardiol. 2019;74(5):428-35. doi:10.1016/j.jjcc.2019.04.008.Nakazato J, Hoshide S, Wake M, et al. Association of calciprotein particles measured by a new method with coronary artery plaque in patients with coronary artery disease: A crosssectional study. J Cardiol. 2019;74(5):428-35. doi:10.1016/j.jjcc.2019.04.008.Smith ER, Hewitson TD, Cai MMX, et al. A novel fluorescent probe-based flow cytometric assay for mineral-containing nanoparticles in serum. Sci Rep. 2017;7(1):5686. doi:10.1038/s41598-017-05474-y.Smith ER, Hewitson TD, Cai MMX, et al. A novel fluorescent probe-based flow cytometric assay for mineral-containing nanoparticles in serum. Sci Rep. 2017;7(1):5686. doi:10.1038/s41598-017-05474-y.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.