russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2015-10-75-80russjcardiol-315Research ArticleФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPHARMACOGENETIC STUDIESИССЛЕДОВАНИЕ “ПРОТОКОЛ”: ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ В РАМКАХ ПРОЕКТАTHE “PROTOCOL” STUDY: PRELIMINARY RESULTSЗеленскаяЕ. М.ZelenskayaE. M.

Младший научный сотрудник, лаборатории персонализированной медицины

gl62@mail.ruСубботовскаяА. И.SubbotovskayaA. I.

Кандидат медицинских наук, зав. лабораторией генной диагностики

gl62@mail.ruГанюковВ. И.GanyukovV. I.

Доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией интервенционных методов диагностики и лечения атеросклероза

gl62@mail.ruКочергинН. А.KocherginN. A.

Научный сотрудник лаборатории интервенционных методов диагностики и лечения атеросклероза n>

gl62@mail.ruБарбаричВ. Б.BarbarichV. B.

Зав. отделением неотложной кардиологии

gl62@mail.ruСараеваН. О.SaraevaN. O.

Доктор медицинских наук, заместитель главного врача по терапевтической помощи

gl62@mail.ruВыбиванцеваА. В.VybivantsevaA. V.

Младший научный сотрудник, лаборатории клинических исследований

gl62@mail.ruАпарцинК. А.ApartsinK. A.

Доктор медицинских наук, профессор, зав. лабораторией клинических исследований, заместитель директора ФГБУН ИНЦХТ по научно-лечебной работе, руководитель отдела медико-биологических исследований и технологий

gl62@mail.ruЛифшицГ. И.LifshitzG. I.

Доктор медицинских наук, зав. лабораторией персонализированной медицины

gl62@mail.ruИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, НовосибирскРоссияInstitute of chemical biology and fundamental medicine of SD RAS, NovosibirskRussian FederationНаучно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, КемеровоРоссияScientific-Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, KemerovoRussian FederationРегиональный сосудистый центр городской клинической больницы №1, НовосибирскРоссияVascular Center of the City Clinical Hospital №1, NovosibirskRussian FederationИркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница, ИркутскРоссияIrkutsk of the “Honor Award” Sign Regional Clinical HospitalRussian FederationИркутская ордена “Знак Почета” областная клиническая больница; Иркутский научный центр хирургии и травматологииРоссияIrkutsk of the “Honor Award” Sign Regional Clinical Hospital$ Irkutsk Scientific Center for Surgery and TraumatologyRussian FederationИркутский научный центр хирургии и травматологии; Иркутский научный центр СО РАНРоссияIrkutsk Scientific Center for Surgery and Traumatology; Irkutsk Scientific Center of SD RASRussian FederationИнститут химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, НовосибирскРоссияInstitute of chemical biology and fundamental medicine of SD RAS, Novosibirsk; Irkutsk Scientific Center of SD RASRussian Federation2015281020150107580Copyright © Зеленская Е.М., Субботовская А.И., Ганюков В.И., Кочергин Н.А., Барбарич В.Б., Сараева Н.О., Выбиванцева А.В., Апарцин К.А., Лифшиц Г.И., 20152015Зеленская Е.М., Субботовская А.И., Ганюков В.И., Кочергин Н.А., Барбарич В.Б., Сараева Н.О., Выбиванцева А.В., Апарцин К.А., Лифшиц Г.И.Zelenskaya E.M., Subbotovskaya A.I., Ganyukov V.I., Kochergin N.A., Barbarich V.B., Saraeva N.O., Vybivantseva A.V., Apartsin K.A., Lifshitz G.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/315

Цель. Выявление ассоциации между наличием полиморфизма гена CYP2С19*2 и повторным ранним тромбозом коронарного стента, а также парадоксальным лабораторным ответом на прием клопидогреля у пациентов — жителей Сибирского региона — после острого коронарного синдрома. Материал и методы. Обследовано 105 человек, госпитализированных для проведения стентирования коронарных сосудов по поводу острого коронарного синдрома, не получавших ранее клопидогрель. Проводилась оценка полиморфизмов гена СУР2С19: *2, *3, *17 аллелей, оценка агрегации тромбоцитов с АДФ до и после приема клопидогреля, конечных точек безопасности и эффективности в течение 30 дней (тромботические осложнения, кровотечения).Результаты. На исследованной выборке достоверной ассоциации между носительством хотя бы одного аллеля CYP2С19*2 и/или CYP2С19*3 и лабораторной парадоксальной реакцией не обнаружено. Была обнаружена достоверная ассоциация между носительством аллеля CYP2C19*17 и наличием кровотечений. При сравнении групп пациентов, имеющих и не имеющих осложнения, связанные с приемом клопидогреля (как тромботических, так и кровотечений), обнаружено достоверное различие по показателю остаточной агрегации тромбоцитов.Заключение. Полученные результаты могут быть крайне важны для принятия решений о стратегии двойной антиагрегантной терапии и тактике выбора лекарственных препаратов.

Aim

Aim. To reveal the association of gene polymorphism CYP2С19*2 and recurrent early stent thrombosis in coronary vessels, and paradoxal response to clopidogrel intake in patients — the inhabitants of Siberian Region — after acute coronary syndrome.

Material and methods

Material and methods. Totally 105 patients studied, hospitalized for stenting of coronary arteries in acute coronary syndrome, never received clopidogrel previously. The polymorphism of studied СУР2С19: *2, *3, *17 alleles, as assessment of platelet aggregation with ADP before and after clopidogrel intake, as of endpoints on safety and efficacy during 30 days (thrombotic complications, bleeding).

Results

Results. Within the selected patients there was no any significant association of any CYP2С19*2 and/or CYP2С19*3 alleles and paradoxic laboratory reaction. There was significant association of the CYP2C19*17 gene carriage and bleedings. When comparing the groups of patients having or not having complications related to clopidogrel (thrombotic or bleedings), there was significant difference in residual platelet aggregation.

Conclusion

Conclusion. The results of the study might be strongly significant for the decisions making on double antiplatelet therapy and on the tactics of drugs preference. 

CYP2С19клопидогрельтромбоз стентапарадоксальная лабораторная реакцияостаточная агрегация тромбоцитовCYP2С19clopidogrelstent thrombosisparadoxal laboratory reactionresidual platelet aggregationReferencesDewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381(9872): 1107-15.Dewilde WJM, Oirbans T, Verheugt FWA, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013; 381(9872): 1107-15.Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010; 304(1): 1821-30.Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010; 304(1): 1821-30.Ahmad T, Voora D, Becker RC. The pharmacogenetics of antiplatelet agents: towards personalized therapy? Nat. Rev. Cardiol. 2011; 8(10): 560-71.Ahmad T, Voora D, Becker RC. The pharmacogenetics of antiplatelet agents: towards personalized therapy? Nat. Rev. Cardiol. 2011; 8(10): 560-71.Harmsze AM, van Werkum JW, ten Berg JM, et al. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case–control study. Eur. Heart J. 2010; 31(24): 3046-9.Harmsze AM, van Werkum JW, ten Berg JM, et al. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case–control study. Eur. Heart J. 2010; 31(24): 3046-9.Sibbing D, Stegherr J, Latz W, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur. Heart J. 2009; 30(8): 916-22.Sibbing D, Stegherr J, Latz W, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur. Heart J. 2009; 30(8): 916-22.Robertson D, Williams GH. Clinical and translational Science: Principles of Human Research. 1st ed. Academic Press, Elsevier; 2009: 579-81.Robertson D, Williams GH. Clinical and translational Science: Principles of Human Research. 1st ed. Academic Press, Elsevier; 2009: 579-81.Lifshits GI, Danilkina ST, Gus’kova EV, et al. The association of genes encoding proteins of hemostasis, with the parameters of hemostasis and peripheral predisposition to atherothrombotic events in patients with cardiovascular disease. Cardiovascular Therapy and Prevention 2011; 4: 90-6. Russian (Лифшиц Г. И., Данилкина С. Т., Гуськова Е. В., и др. Ассоциация генов, кодирующих белки гемостаза, с параметрами периферического гемостаза и предрасположенностью к атеротромбозам у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011; 4: 90-6).Lifshits GI, Danilkina ST, Gus’kova EV, et al. The association of genes encoding proteins of hemostasis, with the parameters of hemostasis and peripheral predisposition to atherothrombotic events in patients with cardiovascular disease. Cardiovascular Therapy and Prevention 2011; 4: 90-6. Russian (Лифшиц Г. И., Данилкина С. Т., Гуськова Е. В., и др. Ассоциация генов, кодирующих белки гемостаза, с параметрами периферического гемостаза и предрасположенностью к атеротромбозам у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011; 4: 90-6).Knauer NJu, Lifshits GI, Voronina EN, et al. Informativeness of genetic markers for optimization of personalized treatment with clopidogrel. Kardiologiia 2013; 8: 72-5. Russian (Кнауэр Н. Ю., Лифшиц Г. И., Воронина Е. Н. и др. Информативность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопидогрелем. Кардиология 2013; 8: 72-5).Knauer NJu, Lifshits GI, Voronina EN, et al. Informativeness of genetic markers for optimization of personalized treatment with clopidogrel. Kardiologiia 2013; 8: 72-5. Russian (Кнауэр Н. Ю., Лифшиц Г. И., Воронина Е. Н. и др. Информативность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопидогрелем. Кардиология 2013; 8: 72-5).Lifshits G. I., Apartsin K. A. A prospective multicenter study “PROTOCOL: Personalized therapy by clopidogrel after coronary stenting for acute coronary syndromes, taking into account genetic polymorphisms”. Good Clinical Practice 2015; 1: 78-86. Russian (Лифшиц Г. И., Апарцин К. А. Проспективное многоцентровое исследование “ПРОТОКОЛ: Персонализированная теРапия клОпидогрелем при сТентировании по поводу Острого Коронарного синдрОма с учетом генетических поЛиморфизмов”. Качественная клиническая практика 2015; 1: 78-86).Lifshits G. I., Apartsin K. A. A prospective multicenter study “PROTOCOL: Personalized therapy by clopidogrel after coronary stenting for acute coronary syndromes, taking into account genetic polymorphisms”. Good Clinical Practice 2015; 1: 78-86. Russian (Лифшиц Г. И., Апарцин К. А. Проспективное многоцентровое исследование “ПРОТОКОЛ: Персонализированная теРапия клОпидогрелем при сТентировании по поводу Острого Коронарного синдрОма с учетом генетических поЛиморфизмов”. Качественная клиническая практика 2015; 1: 78-86).Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation 2010; 121(4): 512-18.Sibbing D, Koch W, Gebhard D, et al. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation 2010; 121(4): 512-18.Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITONTIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet 2010; 376(9749): 1312-9.Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITONTIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet 2010; 376(9749): 1312-9.Marcucci R, Gori AM, Paniccia R, et al. Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12-month followup. Circulation 2009; 119: 237-42.Marcucci R, Gori AM, Paniccia R, et al. Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12-month followup. Circulation 2009; 119: 237-42.Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013; 382: 614-23.Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013; 382: 614-23.Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, et al. Impact of Platelet Reactivity After Clopidogrel Administration on Drug-Eluting Stent Thrombosis. J Am Coll Cardiol 2007; 24: 2312-7.Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, et al. Impact of Platelet Reactivity After Clopidogrel Administration on Drug-Eluting Stent Thrombosis. J Am Coll Cardiol 2007; 24: 2312-7.Nikolaeva AA, Oteva JeA, Egorova NA, et al. The Cabinet of family counseling in a major city of the clinic as the first link in the primary prevention of cardiovascular disease. Pediatria 2001; 80(2): 102-4. Russian (Николаева А. А., Отева Э. А., Егорова Н. А. и др. Кабинет семейного консультирования в крупной поликлинике города как первое звено первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Педиатрия 2001; 80(2): 102-4).Nikolaeva AA, Oteva JeA, Egorova NA, et al. The Cabinet of family counseling in a major city of the clinic as the first link in the primary prevention of cardiovascular disease. Pediatria 2001; 80(2): 102-4. Russian (Николаева А. А., Отева Э. А., Егорова Н. А. и др. Кабинет семейного консультирования в крупной поликлинике города как первое звено первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Педиатрия 2001; 80(2): 102-4).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.