russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2018-8-65-73russjcardiol-2888Research ArticleМЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙRESEARCH METHODSАТЕРОСКЛЕРОЗ: МУЛЬТИМАРКЕРНЫЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПАНЕЛИMULTIMARKER DIAGNOSTIC PANELS FOR ATHEROSCLEROSIShttps://orcid.org/0000-0001-8665-9129МетельскаяВ. А.MetelskayaV. A.

Метельская Виктория Алексеевна — доктор биологических наук, профессор, ученый секретарь,  

vmetelskaya@gnicpm.ruФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины" Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of HealthRussian Federation201809092018086573Copyright © Метельская В.А., 20182018Метельская В.А.Metelskaya V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/2888Цель исследования

Цель исследования. Рассмотреть возможности применения мультимаркерного подхода для создания диагностических панелей биомаркеров, предназначенных для индивидуальной оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

Материал и методы

Материал и методы. В анализ включены результаты исследования, выполненного на когорте пациентов старше 18 лет (n=502), обследованных в ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России в 2011-2013 гг., которым были выполнены диагностическая коронароангиография и дуплексное сканирование сонных артерий. Локализацию и степень коронарного атеросклероза оценивали по шкале Gensini. Субфракционный спектр апо В-содержащих липопротеидов оценивали с помощью системы Quantimetrix Lipoprint LDL System (США), биохимические анализы проводили стандартными методами лабораторной диагностики. Статистический анализ результатов проводили с использованием пакетов статистических программ Statistica v.10,  IBM SPSS Statistics v.20, SAS v.9.4. 

Результаты

Результаты. Сформированы мультимаркерные диагностические панели для неинвазивной детекции коронарного атеросклероза и его тяжести, названные атеромаркерами. Это 1) коэффициент К, отражающий соотношение между атерогенными и физиологически активными субфракциями липопротеидов и при значении >1,7 свидетельствующий о повышенной атерогенности апо В-содержащих липопротеидов даже при нормолипидемии; 2) дуплексные диагностические комплексы в виде отношения адипонектин/эндотелин, значение которого <7,0 сопряжено с риском коронарного атеросклероза у мужчин, и отношения лептин/инсулин<3,5, ассоциированного с атеросклерозом у женщин; 3) рассчитываемый в баллах интегрированный биомаркер неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза и степени его тяжести (i-BIO), представляющий собой сочетание визуальных и биохимических показателей.

Заключение

Заключение. В реальной клинической практике терапия атерогенных нарушений остается субоптимальной. Проблема улучшения стратификации сердечно-сосудистого риска с последующей разработкой профилактических мер может быть решена путем поиска новых маркеров, в том числе, их различных сочетаний, и формирования мульмаркерных диагностических панелей. 

Aim

Aim. To consider an opportunity for application of different combinations of biochemical and bioimaging parameters to create different multimarker diagnostic panels designed for assessment of risk of coronary atherosclerosis and its complications.

Material and methods

Material and methods. To the analysis, data included, obtained from patients 18 y.o. and older (n=502), investigated at NMRCPR of the Ministry of Health in 2011-2013, who had undergone diagnostic coronary arteriography and duplex carotid scanning. Atherosclerosis burden was measured according the Gensini score. Subfractional spectrum of apoB-lipoproteides was assessed with the Quantimetrix Lipoprint LDL System (USA), biochemistry was done with standard lab. methods. Statistics was done with software Statistica v.10, IBM SPSS Statistics v.20, SAS v.9.4.

Results

Results. Several multimarker combinations (panels) for non-invasive estimation of risk of coronary atherosclerosis detection and its severity were proposed. These are 1) an index K, calculated as ratio of the sum of potentially atherogenic subfractions to the large physiologically active LDL1 particles; index K >1,7 indicates an increased atherogenic potential of apo B-containing particles even with normal lipid profile, and can be used for non-invasive prediction of coronary atherosclerosis; 2) duplex complexes as adiponectin to endothelin ratio which <7,0 is associated with coronary atherosclerosis risk only in men, and as leptin to insulin ratio which <3,5 is associated with elevated atherosclerosis risk only in women; 3) integrated biomarker BIO represented the combination of individual visual and biochemical variables and permitted to discriminate patients from those with no coronary atherosclerosis or having subclinical or severe atherosclerotic lesions.

Conclusion

Conclusion. Proposed multimarker diagnostic panel could be regarded as novel potential biomarkers of coronary atherosclerosis risk and severity, however validation of these markers is necessary. The problem of cardiovascular risk stratification and further prevention activities should be solved with the search for novel markers and combinations of markers.

атеросклероз коронарных артерийшкала Gensiniбиомаркерымультимаркерные диагностические панелиcoronary atherosclerosisGensini Scorebiomarkersmultimarker diagnostic panelsReferencesОганов Р. Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2012; 1 (11): 5-10.Oganov RG, Maslennikova GYa. Demographic trends in the Russian Federation: the impact of cardiovascular disease. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2012;1(11):5-10. (In Russ.)Масленникова Г.Я., Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые и другие неинфекционные заболевания в странах, входяших в партнерство Северное Измерение в области здравоохранения и социального благополучия: выбор приоритетов и лучших методов их профилактики. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2017; 16 (5): 4-10. DOI: 10.15829/1728-8800-2017-5-4-10Maslennikova GYa, Oganov RG. Cardiovascular and other non-communicable disease in the countries of the Northen Dimension partnership in public health and social well-being: prorities and better prevention approaches. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2017;16(5):4-10. (In Russ.) doi:10.15829/1728-8800-2017-5-4-10.Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global, Regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. JACC 2017; 1 (70). DOI:10.1016/j.jacc.2017.04.052.Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global, Regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. JACC. 2017;1(70). doi:10.1016/j. jacc.2017.04.052.Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis 2011; 217: 3-46.Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis. 2011;217:3-46.Wang TJ. Assessing the role of circulating, genetic, and imaging biomarkers in cardiovascular risk rrediction. Circulation 2011; 123: 551-65. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912568Wang TJ. Assessingtheroleofcirculating, genetic, andimagingbiomarkersincardiovascular risk rrediction. Circulation. 2011;123:551-65. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912568.Hoefer IE, Steffens S, Ala-Korpela M, et al. On behalf of the ESC Working Group Atherosclerosis and Vascular Biology Novel methodologies for biomarker discovery in atherosclerosis. Eur Heart J 2015; 36: 2635-42. DOI:10.1093/eurheartj/ehv236Hoefer IE, Steffens S, Ala-Korpela M, et al. On behalf of the ESC Working Group Atherosclerosis and Vascular Biology Novel methodologies for biomarker discovery in atherosclerosis. Eur Heart J. 2015;36:2635-42. doi:10.1093/eurheartj/ehv236.Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation 2006; 113: 2335-62. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.104.482570Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation. 2006;113:2335-62. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.482570.Koenig W. Integrating biomarkers: the new frontier? Scand J Clin Lab Invest Suppl 2010; 242: 117-23. DOI: 10.3109/00365513.2010.493427Koenig W. Integrating biomarkers: the new frontier? Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2010;242:117-23. doi:10.3109/00365513.2010.493427.Cui J. Overview of risk prediction models in cardiovascular disease research. Ann Epidemiol 2009; 19 (10): 711-17.Cui J. Overview of risk prediction models in cardiovascular disease research. Ann Epidemiol. 2009;19(10):711-17.Dallmeier D, Koenig W. Strategies for vascular disease prevention: the role of lipids and related markers including apolipoproteins, low-density lipoproteins (LDL)-particle size, high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA₂) and lipoprotein(a) (Lp(a)). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014; 28 (3): 281-94. DOI: 10.1016/j.beem.2014.01.003.Dallmeier D, Koenig W. Strategies for vascular disease prevention: the role of lipids and related markers including apolipoproteins, low-density lipoproteins (LDL)-particle size, high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA₂) and lipoprotein(a) (Lp(a)). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(3):281-94. doi:10.1016/j.beem.2014.01.003.Wang TJ, Gona P, Larson MG, et al. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med 2006; 355: 2631-9. DOI: 10.1056/NEJMoa055373Wang TJ, Gona P, Larson MG, et al. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med. 2006;355:2631-9. doi:10.1056/NEJMoa055373.Hoefner DM. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95. DOI: 10.1067/mcp.2001.113989Hoefner DM. Biomarkers Definitions Working Group. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:89-95. doi:10.1067/mcp.2001.113989.Marcovina SM, Crea F, Davignon J, et al. Biochemical and bioimaging markers for risk assessment and diagnosis in major cardiovascular diseases: a road to integration of complementary diagnostic tools. J Intern Med 2007; 261: 214-34. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2006.01734.xMarcovina SM, Crea F, Davignon J, et al. Biochemical and bioimaging markers for risk assessment and diagnosis in major cardiovascular diseases: a road to integration of complementary diagnostic tools. J Intern Med. 2007;261:214-34. doi:10.1111/j.13652796.2006.01734.xPencina MJ, D’Agostino RB, Sr, D’Agostino RB, Jr, et al. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med 2008; 27: 157-72. DOI: 10.1002/sim.2929Pencina MJ, D’Agostino RB, Sr, D’Agostino RB, Jr, et al. Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008;27:157-72. doi:10.1002/sim.2929.Melander O, Newton-Cheh C, Almgren P, et al. Novel and conventional biomarkers for prediction of incident cardiovascular events in the community. JAMA 2009; 302: 49-57. DOI: 10.1001/jama.2009.943.Melander O, Newton-Cheh C, Almgren P, et al. Novel and conventional biomarkers for prediction of incident cardiovascular events in the community. JAMA. 2009;302:49-57. doi:10.1001/jama.2009.943.Blankenberg S, Zeller T, Saarela O, et al. Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, risk, genetics, archiving, and monograph (MORGAM) biomarker project. Circulation 2010; 121: 2388-97.Blankenberg S, Zeller T, Saarela O, et al. Contribution of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, risk, genetics, archiving, and monograph (MORGAM) biomarker project. Circulation. 2010;121:2388-97.Меркулов Е.В., Миронов В.М., Самко А.Н. Коронароангиография, вентрикулография, шунтография в иллюстрациях и схемах. М.: Медиа Медика, 2011; 100 с.Merculov EV, Mironov VM, Samko AN. Coronary angiography, ventriculography, bypass angiography in graphics and diagrams. M.: Media Medika. 2011; 100p. (In Russ.)Gensini G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary artery disease. Am J Cardiol 1983; 51: 606.Gensini G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary artery disease. Am J Cardiol. 1983;51:606.Гаврилова Н.Е., Метельская В. А., Перова Н.В. и др. Выбор метода количественной оценки поражения коронарных артерий на основе сравнительного анализа ангиографических шкал. Российский кардиологический журнал 2014; 6 (110): 24-9Gavrilova NE, Metelskaya VA, Perova NV, et al. Selection for the quintative evaluation method of coronary arteries based upon comparative analysis of angiographic scales. Russ J Cardiol. 2014;19(6):24-9. (In Russ.) ГBerneis KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Res 2002; 43 (9): 1363-79.Berneis KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Res. 2002;43(9):1363-79.Carmena R, Duriez P, Fruchart J-C. Atherogenic lipoprotein particles in atherosclerosis. Circulation 2004; 109 (Suppl 1): III2-7.Carmena R, Duriez P, Fruchart J-C. Atherogenic lipoprotein particles in atherosclerosis. Circulation. 2004;109(Suppl 1):III2-7.Srisawasdi P, Vanavanan S, Rochanawutanon M, et al. Heterogeneous properties of intermediate- and low-density lipoprotein subpopulations. Clin Biochem 2013; 46 (15): 1509-15. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2013.06.021Srisawasdi P, Vanavanan S, Rochanawutanon M, et al. Heterogeneous properties of intermediateand low-density lipoprotein subpopulations. Clin Biochem. 2013;46(15):1509-15. doi:10.1016/j.clinbiochem.2013.06.021.Рагино Ю.И. Мелкие плотные субфракции липопротеинов низкой плотности и атерогенез. Российский кардиологический журнал 2004; 4 (48): 84-90.Ragino YuI. Small dense subfractions of low-density lipoproteins and atherogenesis. Rus J Cardiol. 2004;9(4):84-90. (In Russ.) РDiffenderfer MR, Schaefer EJ. The composition and metabolism of large and small LDL. Curr Opin Lipidol 2014; 25 (3): 221-6. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000067Diffenderfer MR, Schaefer EJ. The composition and metabolism of large and small LDL. Curr Opin Lipidol. 2014;25(3):221-6. doi:10.1097/MOL.0000000000000067.Афанасьева О.И., Уткина Е.А., Вихрова Е.Б. и др. Наличие мелких плотных липопротеидов низкой плотност в сыворотке крови человека вызывает накопление холестерина моноцтоподобными клетками линии ТНР-1. Атеросклероз и дислипидемии 2018; 1: 39-46.Afanasieva OI, Utkina EA, Vikhrova EB, et al. The presence of small dense low-density lipoprotein subfractions in human serum induce the accumulation of cholesterol by monicyte-like THP-1 cells. J Atheroscl&Dyslipidemias. 2018;1:39-46. (In Russ.)Hirayama S, Miida T. Small dense LDL: An emerging risk factor for cardiovascular disease. Clin Chim Acta 2012; 24 (414): 215-24. DOI: 10.1016/j.cca.2012.09.010Hirayama S, Miida T. Small dense LDL: An emerging risk factor for cardiovascular disease. Clin Chim Acta. 2012;24(414):215-24. doi:10.1016/j.cca.2012.09.010.Hoefner DM, Hodel SD, O’Brein JF, et al. Development of a rapid, quantitative method for LDL subfractionation with use of the Quantimetrix Lipoprint LDL System. Clin Chem 2001; 47 (2): 266-74.Hoefner DM, Hodel SD, O’Brein JF, et al. Development of a rapid, quantitative method for LDL subfractionation with use of the Quantimetrix Lipoprint LDL System. Clin Chem. 2001;47(2):266-74.Уткина Е.А., Афанасьева О.И., Ежов М.В. и др. Связь различных подфракций липопротеидов с коронарным атеросклерозом у мужчин среднего возраста, получавших терапию статинами. Кардиологический вестник 2014; 9 (1): 68-76.Utkina EA, Afanasyeva OI, Yezhov MV, et al. Association between different lipoprotein subfractions and coronary atherosclerosis in middle-aged men on statin therapy. Kardiol Vestnik. 2014;9(1):68-76. (In Russ.)Озерова И.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. и др. Использование Липопринт-системы для исследования субфракционного спектра липопротеидов сыворотки крови. Клин лабор диагн 2016; 61 (5): 271-5. DOI: 10.18821/0869-2084-2016-5-271-275Ozerova IN, Metelskaya VA, Perova NV, et al. The application of lipoprint-system for analysis of sub-fractional spectrum of lipoproteins of blood serum. Clin Labor Diagn. 2016;61(5):271-5. (In Russ.) doi:10.18821/0869-2084-2016-5-271-275.Озерова И.Н., Метельская В.А., Перова Н.В. и др. Связь субфракционного спектра липопротеидов низких плотностей с уровнем триглицеридов в крови при разной степени стенозов коронарных артерий. Атеросклероз и дислипидемии 2014; 2: 33-7.Ozerova IN, Metelskaya VA, Perova NV, et al. Relationship of low densities lipoprotein subfractions with triglycerides level in patients with different grade of coronary arteries stenosis. Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2014;2:33-7. (In Russ.) Озерова И. Н., Метельская В. А., Перова Н. В. и др. Связь субфракционного спектра липопротеидов низких плотностей с уровнем триглицеридов в крови при разной степени стенозов коронарных артерий. Атеросклероз и дислипидемии. 2014;2:33-7.Озерова И.Н., Метельская В.А., Гаврилова Н.Е. Субфракционный спектр апоВ-содержащих липопротеинов у мужчин и женщин с коронарным атеросклерозом при терапии статинами. Атеросклероз и Дислипидемии 2018; 2: 17-24.Ozerova IN, Metelskaya VA, Gavrilova NE. Subfractional profile of apo B-containing lipoproteins in men and women with coronary atherosclerosis treated by statins. Atheroscl and Dyslipidemias. 2018;2:17-24. (In Russ.)Гаврилова Н.Е., Метельская В.А., Озерова И.Н. и др. Особенности субфракционного спектра аполипопротеин В-содержащих липопротеидов у больных с каротидным и коронарным атерокслерозом. Российский кардиологический журнал 2016; 10 (138): 64-70. DOI: 10.15829/1560-4071-2016-10-64-70Gavrilova NE, Metelskaya VA, Ozerova IN, et al. Specifics od subfractional spectrum of apolipoprotein B related lipoproteins in carotid or coronary atherosclerosis patients. Russ J Cardiol. 2016;21(10):64-70. (In Russ.)Метельская В.А., Гаврилова Н.Е., Озерова И.Н. и др. Способ оценки атерогенности аполипопротеин В-содержащих липопротеидов. Патент на изобретение № 2601117 от 06.10.2016. Бюллетень изобретений 2016; №10Metelskaya VA, Gavrilova NE, Ozerova IN, et al. A new way to estimate the atherogenicity of apolipoprotein B-containing lipoproteins. Patent No 2601117; 06.10.2016. Bulletin of the Inventions. 2016;10. (In Russ.)Oravec S, Dukat A, Gavornik P, et al. Atherogenic versus non-atherogenic lipoprotein profiles in healthy individuals. Is there a need to change our approach to diagnosing dyslipidemia? Curr Med Chem 2014; 21 (25): 2892-901. DOI: 10.2174/0929867321666140303153048 •Oravec S, Dukat A, Gavornik P, et al. Atherogenic versus non-atherogenic lipoprotein profiles in healthy individuals. Is there a need to change our approach to diagnosing dyslipidemia? Curr Med Chem. 2014;21(25):2892-901. doi:10.2174/092986732166614 0303153048. •Guzik TJ, Magnalat D, Korbuti R. Adipocytokines novel risk link between inflammation and vascular function? J Physiol Pharmacol 2006; 57 (4):505-28. www.jpp.krakow.plGuzik TJ, Magnalat D, Korbuti R. Adipocytokines novel risk link between inflammation and vascular function? J Physiol Pharmacol. 2006;57(4):505-28.Tilg H, Moschen AR. Adipocytikines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006; 6: 772-83. DOI: 10.1038/nri1937Tilg H, Moschen AR. Adipocytikines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol. 2006;6:772-83. doi:10.1038/nri1937.Trujillo ME, Sherer PE. Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease. Endocr Rev 2006; 27: 762-78. DOI: 10.1210/er.2006-0033Trujillo ME, Sherer PE. Adipose tissue-derived factors: impact on health and disease. Endocr Rev. 2006;27:762-78. doi:10.1210/er.2006-0033.Гуманова Н.Г., Климушина М.В., Гаврилова Н.Е., Метельская В.А. Комбинированные маркеры начальной стадии атеросклероза коронарных артерий. Биомедицинская химия 2017; 63 (3): 272-7. DOI: 10.18097/PBMC20176303272.Gumanova NG, Klimushina MV, Gavrilova NE, Metelskaya VA. Combined markers of initial stages of coronary atherosclerosis. Biomed Khim. 2017;63(3):272-7. (In Russ.) doi:10.18097/PBMC20176303272.Gumanova NG, Gavrilova NE, Chernushevich OI, et al. Ratios of leptin to insulin and adiponectin to endothelin are sex-dependently associated with extent of coronary atherosclerosis. Biomarkers 2017; 22 (3-4): 239-45. DOI: 10.1080/1354750X.2016.1201539Gumanova NG, Gavrilova NE, Chernushevich OI, et al. Ratios of leptin to insulin and adiponectin to endothelin are sex-dependently associated with extent of coronary atherosclerosis. Biomarkers. 2017;22(3-4):239-45. doi:10.1080/1354750X.2016.1201539.Метельская В.А., Гаврилова Н.Е., Гуманова Н.Г. и др. Комбинация визуальных и метаболических маркеров в оценке вероятности наличия и выраженности атеросклероза коронарных артерий. Кардиология 2016; 56 (7): 47-53. DOI: 10.18565/cardio.2016.7.47-53Metelskaya VA, Gavrilova NE, Gumanova NG, et al. Combination of visual and metabolic markers in assessment of probability of presence and severity of atherosclerosis of coronary arteries. Kardiologija. 2016;56(7):47-53. (In Russ.) doi:10.18565/cardio.2016.7.47-53.Каштанова Е.В., Полонская Я.В., Яковина И.Н. и др. Разработка калькулятора для лабораторной диагностики риска развития коронарного атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии 2017; 4: 62-8Kashtanova EV, Polonskaya YaV, Yakovina IN, et al. Development of a calculator for laboratory diagnosis of the risk of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2017;4:62-8. (In Russ.)Метельская В.А., Гаврилова Н.Е., Яровая Е.А., Бойцов С.А. Интегрированный биомаркер: возможности неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза. Российский кардиологический журнал. 2017; 6: 132-8. DOI:10.15829/1560-4071-2017-6-132-138Metelskaya VA, Gavrilova NE, Yarovaya EA, Boytsov SA. An integrative biomarker: opportunities for non-invasive diagnostics of coronary atherosclerosis. Russ J Cardiol. 2017;22(6):132-8. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.