russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2018-10-98-105russjcardiol-2634Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESАссоциации генетических маркеров симпатоадреналовой системы и эндотелиальной дисфункции с ишемической болезнью сердца на примере малочисленной популяции шорцевAssociations of genetic markers of the sympathoadrenal system and endothelial dysfunction with coronary heart disease on the example of a small Shoriya populationhttps://orcid.org/0000-0002-8473-4962МихалинаЕ. В.MikhalinaE. V.

Михалина Екатерина Васильевна — младший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии ССЗ.

Кемерово.

rubcovak@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0657-4668МулероваТ. А.MulerovaT. A.

Мулерова Татьяна Александровна — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории эпидемиологии ССЗ НИИ комплексных проблем ССЗ, доцент кафедры кардиологии НГИУВ-филиал ФГБОУ РМА НПО.

Кемерово; Новокузнецк.

 

mulerova-77@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний.

Новосибирск.

medik11@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

Воевода Михаил Иванович— доктор медицинских наук , профессор, член корреспондент РАМН, директор.

Новосибирск.

 

mvoevoda@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7252-4845ОгарковМ. Ю.OgarkovM. Yu.

Огарков Михаил Юрьевич— доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии НГИУВ-филиал ФГБОУ РМА НПО МЗ РФ, заведующий лабораторией эпидемиологии ССЗ НИИ комплексных проблем ССЗ.

Кемерово; Новокузнецк.

ogarmu@kemcardio.ruНаучно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеванийРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian FederationНаучно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний; НГИУВ-филиал ФГБОУ Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава РоссииРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; NSIPI — branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of HealthRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияSRI of Therapy and Prevention Medicine — branch of FSBSI Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of SD RASRussian FederationНГИУВ-филиал ФГБОУ Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России; Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеванийРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; NSIPI — branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of HealthRussian Federation20182411201801098105Copyright © Михалина Е.В., Мулерова Т.А., Максимов В.Н., Воевода М.И., Огарков М.Ю., 20182018Михалина Е.В., Мулерова Т.А., Максимов В.Н., Воевода М.И., Огарков М.Ю.Mikhalina E.V., Mulerova T.A., Maksimov V.N., Voevoda M.I., Ogarkov M.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/2634Цель

Цель. Установить ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов, кодирующих компоненты эндотелиальной (NOS3, MTHFR) и симпатоадреналовой систем (ADRB1, ADRA2B) с ишемической болезнью сердца (ИБС) в когорте малочисленной популяции Горной Шории.

Материал и методы

Материал и методы. Проведено клинико-эпидемиологическое исследование в районах Горной Шории (п. Ортон, п. Усть-Кабырза, п. Шерегеш, г. Таштагол). Анализ факторов риска включал: учет возраста, пола, показателя индекса массы тела, окружности талии, наличие/отсутствие артериальной гипертензии (АГ), курения, наличия нарушений липидного и углеводного обменов. Диагноз ИБС выставлялся на основании трех эпидемиологических критериев: кодирования электрокардиограммы по Миннесотскому коду, опросника Rose и инфаркта миокарда в анамнезе. Обследуемым проведено молекулярно-генетическое тестирование. Выделение ДНК из крови проводилась методом фенол-хлороформной экстракции. Статистическая обработка проводилась с помощью программ “STATISTICA 6.1” (StatSoft Inc., США) и SNPStats.

Результаты

Результаты. Распространенность ИБС в когорте шорцев составила 9,7%. Результаты нашего исследования установили взаимосвязь генетических маркеров симпатоадреналовой и эндотелиальной систем с коронарным атеросклерозом в коренной малочисленной популяции шорцев. С высоким риском развития атеросклеротической болезни сердца ассоциировался генотип 4b/4a гена NOS3 (ОШ 2,57; 95% ДИ (1,12-5,86), р=0,026) по доминантному типу наследования. Установлена взаимосвязь генотипа Т/Т гена MTHFR c ИБС по рецессивному типу наследования (ОШ 13,28; 95% ДИ (1,79-98,40), р=0,024).

Заключение

Заключение. Благодаря генетическим исследованиям, появляется реальная возможность не только проводить точную молекулярную диагностику, но и определять предрасположенность человека к тому или иному заболеванию. Выявление генетической предрасположенности к ИБС, может быть проведено задолго до появления клинических симптомов, что позволяет эффективно предупреждать её развитие или отодвигать сроки манифестации.

Aim

Aim. To establish associations of polymorphisms of candidate genes coding for the components of the endothelial (NOS3, MTHFR) and sympathoadrenal systems (ADRB1, ADRA2B) with coronary heart disease (CHD) in the cohort of the small population of Mountain Shoriya.

Material and methods

Material and methods. A clinical and epidemiological study was conducted in the areas of Mountain Shoriya (Orton, Ust-Kabyrza, Sheregesh, Tashtagol). Analysis of risk factors included recording the age, sex, body mass index, waist circumference, presence/absence of arterial hypertension (AH), smoking, and the presence of disorders of lipid and carbohydrate metabolism. CHD diagnosis was made by three epidemiological criteria: coding of the electrocardiogram according to the Minnesota code, Rose questionnaire, and a history of myocardial infarction. The patient underwent molecular genetic testing. DNA isolation from blood was carried out by the method of phenol-chloroform extraction. Statistical processing was carried out using the programs STATISTICA 6.1 (StatSoft Inc., USA) and SNPStats.

Results

Results. The prevalence of CHD in the Shoriya cohort was 9,7%. The results of our study established the relationship of genetic markers of the sympathoadrenal and endothelial systems with coronary atherosclerosis in the indigenous population of Shoriya. The high risk of atherosclerotic heart disease was associated with the 4b/4a genotype of the NOS3 gene (OR 2,57 95% CI (1,12-5,86), p=0,026) according to the dominant mode of inheritance. The relationship of the T/T genotype of the MTHFR gene with CHD by recessive inheritance was established (OR 13,28; 95% CI (1,79-98,40), p=0,024).

Conclusion

Conclusion. Due to genetic research, there is a real opportunity not only to carry out accurate molecular diagnostics, but also to determine an underlying risk for a disease. Detection of genetic disposition to CHD can be carried out long before the onset of clinical symptoms, which can effectively prevent its development.

ишемическая болезнь сердцаэтносполиморфизм генов- кандидатовассоциацииген MTHFRген NOS3coronary heart diseaseethnospolymorphism of candidate genesassociationsMTHFR geneNOS3 geneБюджетный проект № 0324-2016-0002Budget project № 0324-2016-0002ReferencesШальнова С. А., Деев А.Д. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований). Терапевтический архив 2011;1:7-12.Shal'nova SA, Deev AD. Coronary heart disease in Russia: prevalence and treatment (according to clinical-epidemiological data). Therapeutic archive. 2011;1:7-12. (In Russ).Попова Л. В., Николаев К. Ю., Николаева А. А., Воронина Е. Н. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы. Клиническая медицина. 2008;86(4):32-5.Popova LV, Nikolaev KYu, Nikolaeva AA, Voronina EN. The features of myocardial infarction clinical course at gene of endothelial NO-synthase polymorphisms. Klin. Med. (Mosk) 2008;86(4):32-5. (In Russ).Киреева В. В., Кох Н. В., Лифшиц Г. И., Апарцын К. А. Дисфункция эндотелия как краеугольный камень сердечно-сосудистых событий: молекулярно- и фармакогенетические аспекты. Российский кардиологический журнал. 2014;19(10):64-8. doi:10.15829/1560-4071-2014-10-64-68.Kireeva VV, Koch NV, Lifshits GI, Apartsin KA. Endothelial dysfunction as cornerstone of cardiovascular events: molecular and pharmaceutic aspects. Russ J Cardiol. 2014;19(10):64-8. (In Russ). doi:10.15829/1560-4071-2014-10-64-68.Пархоменко А. Н., Кожухов С. Н., Лутай Я. М., и др. Полиморфизм Т786-С промотора гена эндотелиальной NO-синтазы: связь с эффективностью тромболитической терапии у пациентов с острым инфарктом миокарда. Украiнський медичний часопис. 2008;66(4):20-3.Parhomenko AN, Kozhuhov SN, Lutaj JaM, et al. The T-786C polymorphism of the endothelial nitric oxide gene: connection with the efficacy of thrombolysis in patients with acute myocardial infarction. Ukrainian medical journal. 2008;66(4):20-3. (In Russ).Мяндина Г. И., Касапова Е. Н., Зотова Т. Ю. и др. Роль полиморфизма С677Т гена MTHFR в развитии осложненного течения ИБС и гипертонической болезни у пациентов с дислипидемиями. Вестник РУДН, серия Медицина. 2012;2:23-7.Mjandina GI, Kasapova EN, Zotova TJu, et al. The polymorphism C677T of the gene MTHFR correlates with the complications of the coronary heart disease and arterial hypertension for the patients with dislipidaemia. RUDN bulletin, Medicine series. 2012;2:23-7. (In Russ).Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 8. Диагностика болезней сердца и сосудов: Болезни миокарда. Сердечная недостаточность Москва: Медицинская литература. 2004: 432 с. ISBN: 9785896770794.Okorokov AN. Diagnosis of internal diseases: T. 8. Diagnosis of heart troubles and vessels: Myocardium diseases. Heart failure Moscow: Medical literature. 2004. 432 р. (In Russ). ISBN: 9785896770794.Николаев К. Ю., Урванцева И. А., Батуева К. Ю., и др. Региональные аспекты связей полиморфизма гена VEGFR2 с атеросклерозом коронарных артерий при остром коронарном синдроме. Российский кардиологический журнал. 2017;(10):61-5. doi:10.15829/1560-4071-2017-10-61-65.Nikolaev KY, Urvantseva IA, Batueva KY, et al. Regional aspects of the gene polymorphism VEGFR2 with coronary atherosclerosis in acute coronary syndrome. Russian Journal of Cardiology. 2017;22(10):61-5. (In Russ). doi:10.15829/1560-4071-2017-10-61-65.Романова А. Н., Воевода М. И., Максимов В. Н. Генетические маркеры метаболического синдрома и коронарного атеросклероза у жителей Якутии. Российский кардиологический журнал. 2017;22(10):66-75. doi:10.15829/1560-4071-2017-10-66-75.Romanova AN, Voevoda М!, Maksimov VN. Genetic markers of metabolic syndrome and coronary atherosclerosis in Yakutia inhabitants. Russian Journal of Cardiology. 2017;22(10):66-75. (In Russ). doi:10.15829/1560-4071-2017-10-66-75.Максимов В. Н., Орлов П. С., Иванова А. А., Ложкина Н. Г. и др. Комплексный подход при оценке информативности в Российской популяции генетических маркеров, ассоциированных с инфарктом миокарда и его факторами риска. Российский кардиологический журнал. 2017;22(10):33-41. doi:10.15829/1560-4071-2017-10-33-41.Maksimov VN, Orlov PS, Ivanova AA, et al. Complex evaluation of the significance of population genetic markers associated with a myocardial infarction and its risk factors. Russian Journal of Cardiology. 2017;22(10):33-41. (In Russ). doi:10.15829/1560-4071-2017-10-33-41.Маниатис Т, Фрич Э, Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М. Мир, 1984, 480 c.Maniatis T, Fritsch E, Sembrook J. Methods of genetic engineering. Molecular cloning. M., Mir, 1984, 480 р. (In Russ).Snapir A, Scheinin M, Groop LC, et al. The insertion/deletion variation in the a2B- adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib-pairs from families with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2003;24(2):15. doi:10.1186/1475-2840-2-15.Snapir A, Scheinin M, Groop LC, et al. The insertion/deletion variation in the a2B- adrenoceptor does not seem to modify the risk for acute myocardial infarction, but may modify the risk for hypertension in sib-pairs from families with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2003;24(2):15. doi:10.1186/1475-2840-2-15.Lima JJ, Feng H, Duckworth L, et al. Association analyses of adrenergic receptor polymorphisms with obesity and metabolic alterations. Metabolism. 2007;56(6):757-65. doi:10.1016/j.metabol.2007.01.007.Lima JJ, Feng H, Duckworth L, et al. Association analyses of adrenergic receptor polymorphisms with obesity and metabolic alterations. Metabolism. 2007;56(6):757-65. doi:10.1016/j.metabol.2007.01.007.Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res. 2006;124(6):683-8.Salimi S, Firoozrai M, Nourmohammadi I, et al. Endothelial nitric oxide synthase gene intron4 VNTR polymorphism in patients with coronary artery disease in Iran. Indian J Med Res. 2006;124(6):683-8.Мулерова Т. А., Янкин А.Ю., Кузьмина А. А. и др. Полиморфизм гена ADRA2B и его ассоциации в популяции коренных жителей Горной Шории. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2014; 3:64.Mulerova TA, Yankin AYu, Kuzmina AA, et al. Polymorphism of a gene of ADRA2B and its association in population of aboriginals of Mountain Shoria. Complex problems of cardiovascular diseases. 2014;3:64. (In Russ).Барбараш О. Л., Воевода М. И., Артамонова Г. В., и др. Генетические детерминанты артериальной гипертензии в двух национальных когортах Горной Шории. Терапевтический архив. 2017;89(9):68-77. doi:10.17116/terarkh201789968-77.Barbarash OL, Voevoda MI, Artamonova GV, et al. Genetic determinants of arterial hypertension in two national cohorts of Mountain Shoria. Therapeutic archive. 2017;89(9):68-77. (In Russ). doi:10.17116/terarkh201789968-77.Ахминеева А. Х., Полунина О. С., Воронина Л. П., Севостьянова И. В. Клинико-диагностическое значение исследования маркеров эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца. Кубанский научный медицинский вестник. 2014;1:29-31.Ahmineeva AH, Polunina OS, Voronina LP, Sevost'janova IV. Clinical-diagnostic value of a research of markers of endothelial dysfunction at coronary heart disease. Kuban Medical Gazette. 2014;1(1):29-31. (In Russ).Kumar GR, Spurthi KM, Kumar GK, et al. Genetic polymorphisms of eNOS (-786T/C, Intron 4b/4a & 894G/T) and its association with asymptomatic first degree relatives of coronary heart disease patients. Nitric Oxide. 2016;30(60):40-9. doi:10.1016/j.niox.2016.09.001.Kumar GR, Spurthi KM, Kumar GK, et al. Genetic polymorphisms of eNOS (-786T/C, Intron 4b/4a & 894G/T) and its association with asymptomatic first degree relatives of coronary heart disease patients. Nitric Oxide. 2016;30(60):40-9. doi:10.1016/j.niox.2016.09.001.Yang Y, Du K, Liu Z, Lu X. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 4b/a gene polymorphisms and coronary artery disease: evidence from a meta-analysis. International Journal of Molecular Sciences. 2014;15(5):7987-8003. doi:10.3390/ijms15057987.Yang Y, Du K, Liu Z, Lu X. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) 4b/a gene polymorphisms and coronary artery disease: evidence from a meta-analysis. International Journal of Molecular Sciences. 2014;15(5):7987-8003. doi:10.3390/ijms15057987.Granath B, Taylor RR, van Bockxmeer FM, Mamotte Granath CD. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population. J Cardiovasc Risc. 2001;8:235-41.Granath B, Taylor RR, van Bockxmeer FM, Mamotte Granath CD. Lack of evidence for association between endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and coronary artery disease in the Australian Caucasian population. J Cardiovasc Risc. 2001;8:235-41.Lewis S, Ebrahim S, Davey S. Meta-analysis of MTHFR 677C->T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate? BMJ 2005;331 (7524):1053. doi: 10.1136/bmj.38611.658947.55.Lewis S, Ebrahim S, Davey S. Meta-analysis of MTHFR 677C->T polymorphism and coronary heart disease: does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate? BMJ 2005;331 (7524):1053. doi: 10.1136/bmj.38611.658947.55.Lakshmi S, Naushad S, Rupasree Y, et al. Interactions of 5'-UTR thymidylate synthase polymorphism with 677C -> T methylene tetrahydrofolate reductase and 66A ->G methyltetrahydrofolate homocysteine methyl-transferase reductase polymorphisms determine susceptibility to coronary artery disease. J Atheroscler Thromb. 2011;18(1):56-64.Lakshmi S, Naushad S, Rupasree Y, et al. Interactions of 5'-UTR thymidylate synthase polymorphism with 677C -> T methylene tetrahydrofolate reductase and 66A ->G methyltetrahydrofolate homocysteine methyl-transferase reductase polymorphisms determine susceptibility to coronary artery disease. J Atheroscler Thromb. 2011;18(1):56-64.Mehlig K, Leander K, de Faire U, et al. The association between plasma homocysteine and coronary heart disease is modified by the MTHFR 677C>T polymorphism. Heart. 2013;99(23):1761-5. doi:10.1136/heartjnl-2013-304460.Mehlig K, Leander K, de Faire U, et al. The association between plasma homocysteine and coronary heart disease is modified by the MTHFR 677C>T polymorphism. Heart. 2013;99(23):1761-5. doi:10.1136/heartjnl-2013-304460.Ramkaran P, Phulukdaree A, Khan S, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in young South African Indians. Gene. 2015;571(1):28-32. doi:10.1016/j.gene.2015.06.044.Ramkaran P, Phulukdaree A, Khan S, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in young South African Indians. Gene. 2015;571(1):28-32. doi:10.1016/j.gene.2015.06.044.Chen W, Hua K, Gu H, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C667T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in a Chinese population. Scandinavian journal of immunology. 2014;80(5):346-53. doi:10.1111/sji.12215.Chen W, Hua K, Gu H, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C667T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in a Chinese population. Scandinavian journal of immunology. 2014;80(5):346-53. doi:10.1111/sji.12215.Sadewa AH, Sutomo R, Hayashi C, et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene among the Indonesian Javanese population. Kobe Journal of Medical Sciences. 2002;48(5/6):137-44.Sadewa AH, Sutomo R, Hayashi C, et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene among the Indonesian Javanese population. Kobe Journal of Medical Sciences. 2002;48(5/6):137-44.Бушуева О.Ю., Долженкова Е. М., Барышев А. С., Иванова Н. В. и др. Исследование взаимосвязи полиморфизма C667T гена MTHFR c риском развития ишемической болезни сердца у русских жителей Центральной России. Курский научно-практический вестник “Человек и его здоровье”. 2015;4:76-80.Bushueva OYu, Dolzhenkova EM, Baryshev AS, et al. The relationship between polymorphism C667T of the MTHFR gene and ischemic heart disease risk in Russian population of Central Russia. Kursk Scientific and Practical Bulletin. Man and His Health 2015;4:76-80. (In Russ).Anderson JL, King GJ, Thomson MJ, et al. A mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is not associated with increased risk for coronary artery disease or myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 1997;30(5):1206-11.Anderson JL, King GJ, Thomson MJ, et al. A mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is not associated with increased risk for coronary artery disease or myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 1997;30(5):1206-11.Hickey S, Curry C, Toriello H. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. 2013;15(2):153-6. doi:10.1038/gim.2012.165.Hickey S, Curry C, Toriello H. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genet Med. 2013;15(2):153-6. doi:10.1038/gim.2012.165.Laukkanen JA, Makikallio TH, Kauhanen J, Kurl S. Insertion/deletion polymorphism in alpha2-adrenergic receptor gene is a genetic risk factor for sudden cardiac death. Am Heart J. 2009;158(4):615-21. doi:10.1016/j.ahj.2009.07.023.Laukkanen JA, Makikallio TH, Kauhanen J, Kurl S. Insertion/deletion polymorphism in alpha2-adrenergic receptor gene is a genetic risk factor for sudden cardiac death. Am Heart J. 2009;158(4):615-21. doi:10.1016/j.ahj.2009.07.023.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.