russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2014-3-95-101russjcardiol-24Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESКОНТРОЛЬ ГЛИКЕМИИ, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-ЛИМФОЦИТОВ-ХЕЛПЕРОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПАGLYCEMIA CONTROL, INSULIN RESISTANCE, AND FUNCTIONAL ACTIVITY OF T-HELPER SUBPOPULATIONS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUSКологривоваИ. В.KologrivovaI. V.

н.сотр. отделения функциональной и лабораторной диагностики

ikologrivova@gmail.comКошельскаяО. А.KoshelskayaO. A.

д.м.н., профессор, ведущий научный сотруд­ник отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца

СусловаТ. Е.SuslovaT. E.

к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения функциональной и лабораторной диагностики

КарповР. С.KarpovR. S.

 д.м.н., академик РАМН, руководи­тель отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца, директор

ФГБУ — НИИ кардиологии СО РАМН, Томск, Россия.РоссияResearch Institute of Cardiology, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk, RussiaRussian Federation2014280320140395101Copyright © Кологривова И.В., Кошельская О.А., Суслова Т.Е., Карпов Р.С., 20142014Кологривова И.В., Кошельская О.А., Суслова Т.Е., Карпов Р.С.Kologrivova I.V., Koshelskaya O.A., Suslova T.E., Karpov R.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/24Цель

Цель. Изучение функциональной активности субпопуляций Т-хелперных лим­фоцитов (провоспалительных Т-хелперов-17 (Th17) и Т-хелперов-1 (Th1), иммуносупрессорных FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов (Treg)) в сопостав­лении с клиническими данными, характером гликемического контроля и сте­пенью выраженности инсулинорезистентности у больных артериальной гипертензией (АГ), ассоциированной с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Материал и методы. В исследование было включено 35 пациентов с АГ 1-2-й степени, ассоциированной с СД 2-го типа в возрасте 47-63 лет (17 мужчин/18 женщин). В качестве группы контроля было обследовано 24 пра­ктически здоровых лиц сопоставимого возраста и пола (здоровые добро­вольцы). Было проведено общеклиническое обследование и определение показателей углеводного и липидного обмена. Методом проточной цитоме- трии во фракции мононуклеаров периферической крови определяли содержание Treg, а также количество активированных Th1 и Th17. Функцио­нальное состояние клеток оценивали по уровню секреции интерлейкина (IL) -1р, IL-2, IL-6, IL-17, IL-10, фактора некроза опухолей (TNF) -а, интер­ферона (IFN) -у.

Результаты

Результаты. В группе диабетических пациентов обнаружено увеличение количества активированных Thn-лимфоцитов и секреции IL-17, IL-6, TNF-a на фоне снижения секреции IL-10, содержания FoxP3+ Тгед-лимфоцитов и соотношения Treg/Th17 по сравнению с группой здоровых добровольцев. У пациентов с содержанием HbA1c>7% более выраженное абдоминальное ожирение сочеталось со снижением количества Treg, соотношений Treg/Th17 и Treg/Th1 и увеличением секреции IL-17 по сравнению с пациентами с удов­летворительным контролем гликемии. Методом кластерного анализа среди пациентов с СД 2-го типа было выделено две подгруппы, отличающихся раз­ной степенью инсулинорезистентности в соответствии с величиной индекса HOMA. В подгруппе пациентов с наиболее высокими значениями индекса HOMA более выраженная степень абдоминального ожирения и гипергликемии в сочетании с гиперинсулинемией сопровождались увеличением количества Thn-лимфоцитов и усилением секреции провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-1p, IL-17) по сравнению с пациентами, у которых инсулинорезистентность была менее выражена.

Заключение

Заключение. Полученные нами результаты указывают на тесную взаимосвязь между инсулинорезистентностью, неудовлетворительным контролем глике­мии и функциональным дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Aim

Aim. To study the functional activity of T-helper subpopulations (pro-inflammatory T-helpers-17 (Th17) and T-helpers-1 (Th1) and immune-suppressing FoxP3+ T-regulators (Treg)) and its association with clinical parameters, glycemic control levels, and insulin resistance severity among patients with arterial hypertension (AH) and Type 2 diabetes mellitus (DM-2).

Material and methods

Material and methods. The study included 35 patients (17 men and 18 women) with Stage 1-2 AH and DM-2, aged 47-63 years. The control group included 24 healthy volunteers, comparable by age and gender. All participants underwent standard clinical examination and assessment of carbohydrate and lipid metabolism parameters. Flow cytometry method was used for the assessment of Treg levels and activated Th1 and Th17 numbers in the peripheral blood mononuclear cell fraction. Functional status of blood cells was assessed by the secretion levels of interleukin (IL) 1p, IL-2, IL-6, IL-17, IL-10, tumor necrosis factor (TFN) a, and interferon (IFN) y. Results. In diabetic patients, there was an increase in activated Th1 numbers and IL-17, IL-6, and TNF-a secretion, combined with a decrease in IL-10 secretion, FoxP3+ Treg numbers, and Treg/Th17 ratio, compared to the control group. In patients with HbA1c >7%, more pronounced abdominal obesity was associated with reduced Treg numbers and Treg/Th17 and Treg/Th1 ratios, as well as with elevated IL-17 secretion, compared to patients with adequate glycemia control. According to the cluster analysis results, DM-2 patients could be divided into two subgroups by the severity of insulin resistance and HOMA index levels. Among patients with higher HOMA levels, more pronounced abdominal obesity, hyperglycemia, and hyperinsulinemia were associated with increased Th1 numbers and pro-inflammatory cytokine (IL-2, IL-1p, and IL-17) secretion, compared to their peers with less severe insulin resistance.

Conclusion

Conclusion. Our results suggest an important association between insulin resistance, inadequate glycemia control, and functional dysbalance of T-helper subpopulations in patients with DM-2.

сахарный диабет 2-го типаТ-хелперыинсулинорезистентностьконтроль гликемииType 2 diabetes mellitusT-helpersinsulin resistanceglycemia controlReferencesSpranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52:812-7.Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52:812-7.Barbarash OL, Avramenko OE, Osokina AV, et al. Prognostic significance of proinflammatory factors in patients with progressive angina pectoris and type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus 2012,4:39-45. Russian (Барбараш О. Л., Авраменко О. Е., Осокина А. В. и др. Роль провоспалительных факторов в оценке прогноза больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2012; 4:39-45).Barbarash OL, Avramenko OE, Osokina AV, et al. Prognostic significance of proinflammatory factors in patients with progressive angina pectoris and type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus 2012,4:39-45. Russian (Барбараш О. Л., Авраменко О. Е., Осокина А. В. и др. Роль провоспалительных факторов в оценке прогноза больных прогрессирующей стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2012; 4:39-45).Feuerer M, Herrero L, Cipoletta D, et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nature Med 2009; 15:930-9.Feuerer M, Herrero L, Cipoletta D, et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nature Med 2009; 15:930-9.Winer S, Paltser G, Chan Y et al. Obesity predisposes to Th17 bias. Eur. J. Immunol. 2009; 39:2629-35.Winer S, Paltser G, Chan Y et al. Obesity predisposes to Th17 bias. Eur. J. Immunol. 2009; 39:2629-35.Jagannathan-Bogdan M, McDonnell M.E, Shin H, et al. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes. J. Immunol. 2011; 186:1162-72.Jagannathan-Bogdan M, McDonnell M.E, Shin H, et al. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes. J. Immunol. 2011; 186:1162-72.Zeng C, Shi X, Zhang B, et al. The imbalance of Th17/Th1/Tregs in patients with type 2 diabetes: relationship with metabolic factors and complications. J. Mol. Med. (Berl.). 2012; 90 (2):175-186.Zeng C, Shi X, Zhang B, et al. The imbalance of Th17/Th1/Tregs in patients with type 2 diabetes: relationship with metabolic factors and complications. J. Mol. Med. (Berl.). 2012; 90 (2):175-186.Kologrivova IV, Suslova TE, Koshelskaya OA, et al. The functioning of the effector and regulatory T lymphocytes in patients with glucose intolerance and diabetes mellitus type 2, associated with hypertension. Cytokines and Inflammation 2012; 11 (2):38-43. Russian (Кологривова И. В., Суслова Т. Е., Кошельская О. А. и др. Функционирование эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов при нарушении толерантности к углеводам и сахарном диабете 2-го типа, ассоциированных с артериальной гипертензией. Цитокины и воспаление 2012; 11 (2):38-43).Kologrivova IV, Suslova TE, Koshelskaya OA, et al. The functioning of the effector and regulatory T lymphocytes in patients with glucose intolerance and diabetes mellitus type 2, associated with hypertension. Cytokines and Inflammation 2012; 11 (2):38-43. Russian (Кологривова И. В., Суслова Т. Е., Кошельская О. А. и др. Функционирование эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов при нарушении толерантности к углеводам и сахарном диабете 2-го типа, ассоциированных с артериальной гипертензией. Цитокины и воспаление 2012; 11 (2):38-43).Jacobs SR, Herman CE, MacIver NJ, et al. Glucose uptake is limiting in T cell activation and requires CD28-mediated Akt-dependent and independent pathways. J. Immunol. 2008; 180:4476-86.Jacobs SR, Herman CE, MacIver NJ, et al. Glucose uptake is limiting in T cell activation and requires CD28-mediated Akt-dependent and independent pathways. J. Immunol. 2008; 180:4476-86.Michalek RD, Gerriets VA, Jacobs SR, et al. Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. The Journal of Immunology 2011; 186:3299-303.Michalek RD, Gerriets VA, Jacobs SR, et al. Cutting edge: distinct glycolytic and lipid oxidative metabolic programs are essential for effector and regulatory CD4+ T cell subsets. The Journal of Immunology 2011; 186:3299-303.Despres JP. Abdominal obesity and cardiovascular disease: is inflammation the missing link? Can. J. Cardiol. 2012; 28 (6):642-52.Despres JP. Abdominal obesity and cardiovascular disease: is inflammation the missing link? Can. J. Cardiol. 2012; 28 (6):642-52.Chumakova GA, Veselovskaya NG, Gritsenko OV, et al. Epicardial obesity as a possible marker of metabolic syndrome. Cardiosomatika 2012; 4:38-43. Russian (Чумакова Г. А., Веселовская Н. Г., Гриценко О. В. и др. Эпикардиальное ожире¬ние как возможный маркер метаболического синдрома. Кардиосоматика 2012; 4:38-43).Chumakova GA, Veselovskaya NG, Gritsenko OV, et al. Epicardial obesity as a possible marker of metabolic syndrome. Cardiosomatika 2012; 4:38-43. Russian (Чумакова Г. А., Веселовская Н. Г., Гриценко О. В. и др. Эпикардиальное ожире¬ние как возможный маркер метаболического синдрома. Кардиосоматика 2012; 4:38-43).Shanik MH, Xu Y Skrha J, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia: is hyperinsulinemia the cart or the horse? Diabetes Care 2008; 31 (Suppl 2): S262-S8.Shanik MH, Xu Y Skrha J, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia: is hyperinsulinemia the cart or the horse? Diabetes Care 2008; 31 (Suppl 2): S262-S8.Viardot A, Heilbronn LK, Samocha-Bonet D, et al. Obesity is associated with activated and insulin resistant immune cells. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28 (5):447-54.Viardot A, Heilbronn LK, Samocha-Bonet D, et al. Obesity is associated with activated and insulin resistant immune cells. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012; 28 (5):447-54.Acosta-Rodrigues EV, Napolitani G, Lanzayecchia A, et al. Interleukins 1 beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat Immunol. 2007; 8:942-49.Acosta-Rodrigues EV, Napolitani G, Lanzayecchia A, et al. Interleukins 1 beta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat Immunol. 2007; 8:942-49.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.