russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2017-2-39-49russjcardiol-1027Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВОЗМОЖНОСТИ МУЛЬТИСПИРАЛЬНОЙ КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ В ДИАГНОСТИКЕ МИОКАРДИТА И ОПРЕДЕЛЕНИИ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ДКМП В СОПОСТАВЛЕНИИ С БИОПСИЕЙ МИОКАРДАMULTISPIRAL COMPUTED TOMOGRAPHY VERSUS MYOCARDIAL BIOPSY IN DIAGNOSTICS OF YOCARDITIS AND PROGNOSIS EVALUATION OF DILATION CARDIOMYOPATHY SYNDROMEАлиеваИ. Н.AlievaI. N.

кардиологическое отделение Факультетской терапевтической клиники им. В.Н. Виноградова

врач 

кафедра факультетской терапии № 1

аспирант 

Ind1ra@mail.ruБлаговаО. В.BlagovaO. V.

кафедра факультетской терапии № 1 лечебного факультета

д.м.н., профессор 

blagovao@mail.ruГагаринаН. В.GagarinaN. V.

отделение лучевой диагностики

к.м.н., врач 

ninagagarina@rambler.ruНедоступА. В.NedostupA. V.

кафедра факультетской терапии № 1 лечебного факультета

д.м.н., профессор кафедры 

avnedostup@mail.ruКоганЕ. А.KoganE. A.

кафедра патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова лечебного факультета

д.м.н., профессор, зав. кафедрой

koganevg@gmail.comСедовВ. П.SedovV. P.

кафедра лучевой диагностики лечебного факультета

д.м.н., профессор кафедрой

vps52@mail.ruКадочниковаВ. В.KadochnikovaV. V.vladavi@mail.ruДонниковА. Е.DonnikovA. E.

к.м.н., с.н.с.

donnikov@mdl-lab.ruЗайденовВ. А.ZaydenovV. A.

лаборатория иммуногистохимии

к.м.н., с.н.с. 

zaidenov@gmail.comКуприяноваА. Г.KupriyanovaA. G.

лаборатория патоморфологии и иммунологии

к.м.н., зав. лабораторией

annak2003@bk.ruТерновойС. К.TernovoyS. K.

кафедра лучевой диагностики и лучевой терапии

академик РАН, профессор, д.м.н., зав. кафедрой

prof_ternovoy@list.ruФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет (ПМГМУ) им. И.М. Сеченова, МоскваРоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health, MoscowRussian FederationНПФ “ДНК-технология”, МоскваРоссияSPC “DNA-technology”, MoscowRussian FederationФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова, МоскваРоссияFC Shumakov Center of Transplantology and Artificial Organs, MoscowRussian FederationНаучно-Исследовательский Клинический Институт Педиатрии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, МоскваРоссияSR Clinical Institute for Pediatrics of N.I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), MoscowRussian FederationФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет (ПМГМУ) им. И.М. Сеченова, МоскваRussian Federation201727022017023949Copyright © Алиева И.Н., Благова О.В., Гагарина Н.В., Недоступ А.В., Коган Е.А., Седов В.П., Кадочникова В.В., Донников А.Е., Зайденов В.А., Куприянова А.Г., Терновой С.К., 20172017Алиева И.Н., Благова О.В., Гагарина Н.В., Недоступ А.В., Коган Е.А., Седов В.П., Кадочникова В.В., Донников А.Е., Зайденов В.А., Куприянова А.Г., Терновой С.К.Alieva I.N., Blagova O.V., Gagarina N.V., Nedostup A.V., Kogan E.A., Sedov V.P., Kadochnikova V.V., Donnikov A.E., Zaydenov V.A., Kupriyanova A.G., Ternovoy S.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/1027Цель

Цель: изучить возможности мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) сердца с контрастированием в диагностике миокардита у больных с синдромом ДКМП в сопоставлении с данными морфологического исследования миокарда.  

Материалы и методы

Материалы и методы: в основную группу вошли 127 пациентов (92 мужчины, 46,9±11,8 лет) с синдромом ДКМП (средний КДР ЛЖ 6,6±0,8 см, средняя ФВ 29,7±9,5%, 3 [2; 3] ФК по NYHA). Всем проведена 320-срезовая МСКТ сердца с в/в контрастированием, 50 пациентам выполнено морфологическое исследование миокарда (эндомиокардиальная биопсия у 30, интраоперационная у 7, аутопсия у 9, исследование эксплантированного сердца у 4). Проводились также определение маркеров вирусной инфекции, уровня антикардиальных антител, ЭхоКГ (всем пациентам), сцинтиграфия (n=42), МРТ (n=21), коронарография (КАГ, n=48). Группу сравнения составили 18 пациентов (12 мужчин, 69,2±8,5 лет) с наличием коронарного атеросклероза (стенозы от 40%) по данным МСКТ и отсутствием критериев ДКМП (средний КДР ЛЖ 4,7±0,5 см, средняя ФВ 59,3±4,9%, 0 [0; 2] ФК по NYHA).

Результаты

Результаты: по данным комплексного обследования миокардит как причина синдрома ДКМП диагностирован у 79 (62,2%) пациента основной группы, его сочетание с генетическими кардиомиопатиями – еще у 19 (15%). При МСКТ сердца участки пониженного накопления выявлены у 4 пациентов основной группы (3,1%, 1 тип по предложенной нами шкале оценки), отсроченное накопление контрастного препарата в миокарде - у 72 (56,7%) пациентов: у 12 субэндокардиальное (2 тип), у 4 интрамиокардиальное (3 тип), у 44 субэпикардиальное (4 тип), у 12 трансмуральное (5 тип); у 51 пациента не отмечено отсроченного накопления. В группе сравнения отсроченного контрастирования не отмечено ни у одного больного. Чувствительность и специфичность всех типов отсроченного накопления в выявлении миокардита составили 63,3% и 78,7%, положительная и отрицательная предсказательная ценность 86,1% и 50,7%, субэпикардиального и трансмурального типов – 49,0%, 83,0%, 85,7%, 43,8% соответственно. При сопоставлении данных МСКТ непосредственно с морфологическим исследованием миокарда диагностическая значимость всех типов отсроченного накопления в выявлении миокардита составила 66,7%, 84,6%, 87,5%, 61,1%, субэпикардиального и трансмурального типов – 52,4%, 92,3%, 91,7%, 54,5%.

При МСКТ в основной группе выявлены также некомпактный миокард (n=29, 22,8%), коронарный атеросклероз (n=33, 26,0%), который подтвержден данными КАГ у 16 пациентов. Наличие/отсутствие отсроченного накопления при сопоставлении данных МРТ и МСКТ совпало у 11 из 21 пациента. У пациентов с ДКМП все типы отсроченного накопления по предложенной нами шкале коррелировали с: 1) диагностическими признаками: давностью болезни (r=-0,185, p<0,05), острым началом (r=0,196, p<0,05), связью дебюта заболевания с инфекцией (r=0,332, p<0,001); 2) функциональными признаками: классом сердечной недостаточности (r=0,183, p<0,05), VTI (r=-0,303; р<0,05); 3) смертностью (r=0,176, p<0,05).

Заключение

Заключение. МСКТ с оценкой отсроченного контрастирования (и одновременной КТ-ангиографией коронарных артерий) может использоваться для неинвазивной диагностики миокардита у пациентов с синдромом ДКМП, в том числе при наличии противопоказаний к проведению МРТ. Отсроченное накопление контрастного препарата в миокарде коррелирует с наличием миокардита, степенью функциональных нарушений и прогнозом.

Aim

Aim. To study the role of contrast-enhanced multispiral computed tomography (MSCT) of the heart in diagnostics of myocarditis in patients with the syndrome of dilation cardiomyopathy (DCMP) comparing to morphological investigation of myocardium.

Material and methods

Material and methods. Into the main group of study, 127 patients included (92 males, 46,9±11,8 y.o.) with DCMP syndrome (mean end diastolic size (EDS) of the left ventricle (LV) 6,6±0,8 cm, mean ejection fraction (EF) 29,7±9,5%, 3 [2; 3] FC by NYHA). All underwent 320-slice MSCT of the heart with i.v. contrast, 50 underwent morphological investigation of myocardium (endomyocardial byopsy in 30, intraoperational in 7, autopsy in 9, explanted heart study in 4). Also, viral infection markers were studied, as the level of anticardiac antibodies, EchoCG (all patients), scintigraphy (n=42), magnete-resonance tomography (MRI) (n=21), coronary arteriography (CAG, n=48). Comparison group included 18 patients (12 males, 69,2±8,5 y.o.) with coronary atherosclerosis (stenosis form 40%) by MSCT and absence of DCMP criteria (mean EDS LV 4,7±0,5 cm, mean EF LV 59,3±4,9%, 0 [0; 2] FC by NYHA).

Results

Results. By the data from complex investigation, myocarditis as the main cause of DCMP syndrome was diagnosed in 79 (62,2%) patients of the main group, its comorbidity with genetic cardiomyopathies — in 19 else (15%). In MSCT of the heart the areas of lower accumulation were found in 4 patients from main group (3,1%, type 1 by the proposed evaluation score), delayed accumulation of the contrast in myocardium — in 72 (56,7%) patients: in 12 subendocardial (type 2), in 4 intramyocardial (type 3), in 44 subepicardial (type 4), in 12 transmural (type 5); in 51 patient there was no delayed accumulation. Sensitivity and specificity of all types of delayed accumulation in diagnostics of myocarditis were 63,3% and 78,7%, positive and negative predictive value 86,1% and 50,7%, subepicardial and transmural types — 49,0%, 83,0%, 85,7%, 43,8%, respectively. While comparing the data of MSCT directly with morphological study of myocardium, diagnostic significance of all types of delayed accumulation in myocarditis revealing was 66,7%, 84,6%, 87,5%, 61,1%, subepicardial and transmural types — 52,4%, 92,3%, 91,7%, 54,5%, respectively.

By MSCT in the main group also the non-compaction myocardium was found (n=29, 22,8%), coronary atherosclerosis (n=33, 26,0%), confirmed by CAG in 16 patients. Presence/absence of delayed accumulation by our proposed score correlated with 1) diagnostical signs: duration of illness (r=-0,185, p<0,05), acute onset (r=0,196, p<0,05), connection of onset and infection (r=0,332, p<0,001); 2) functional signs as the class of heart failure (r=0,183, p<0,05), VTI (r=-0,303; р<0,05); 3) mortality rate (r=0,176, p<0,05).

Conclusion

Conclusion. MSCT with the evaluation of delayed contrast accumulation (and synchronic CT-angiography of coronary arteries) can be used for non-invasive diagnostics of myocarditis in patients with DCMP syndrome, including if MRI contraindicated. Delayed accumulation of contrast in myocardium correlates with myocarditis presence, the grade of functional disorder and prognosis.

дилатационная кардиомиопатиямиокардитэндомиокардиальная биопсиямультиспиральная компьютерная томография сердцаотсроченное контрастированиеdilation cardiomyopathymyocarditisendomyocardial byopsymultispiral computed tomography of the heartdelayed contrastingReferencesPinto YM, Elliott PM, Arbustini E et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. European Heart Journal (2016) 37, 1850–1858.Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. European Heart Journal (2016) 37, 1850–1858.Blagova OV, Nedostup AV. Dilated cardiomyopathy syndrome: nosological diagnostics as a basis of the differentiated treatment. "Clinical and experimental surgery" of 2014; 1:29-41. Russian [Благова О.В., Недоступ А.В. Синдром ДКМП: нозологическая диагностика как основа дифференцированного лечения. «Клиническая и экспериментальная хирургия» 2014; 1:29-41].Blagova OV, Nedostup AV. Dilated cardiomyopathy syndrome: nosological diagnostics as a basis of the differentiated treatment. "Clinical and experimental surgery" of 2014; 1:29-41. Russian [Благова О.В., Недоступ А.В. Синдром ДКМП: нозологическая диагностика как основа дифференцированного лечения. «Клиническая и экспериментальная хирургия» 2014; 1:29-41].Shostak NA, Klimenko AA. Dilated cardiomyopathy: questions of classification and diagnostics. Russian state medical university of N. I. Pirogov, Moscow. Consilium medicum 2010; 10: 94-99. Russian [Шостак Н.А., Клименко А.А. Дилатационная кардиомиопатия: вопросы классификации и диагностики. Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва. Consilium medicum 2010; 10: 94-99].Shostak NA, Klimenko AA. Dilated cardiomyopathy: questions of classification and diagnostics. Russian state medical university of N. I. Pirogov, Moscow. Consilium medicum 2010; 10: 94-99. Russian [Шостак Н.А., Клименко А.А. Дилатационная кардиомиопатия: вопросы классификации и диагностики. Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва. Consilium medicum 2010; 10: 94-99].Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The Euro Heart Failure survey programme — a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. European Heart Journal 2003; 24:442-463.Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The Euro Heart Failure survey programme — a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. European Heart Journal 2003; 24:442-463.Felker GM, Hu W, Hare JW et al. The spectrum of dilated cardiomyopathy. The Johns Hopkins experience in 1278 patients. Medicine 1999; 78:270–283.Felker GM, Hu W, Hare JW et al. The spectrum of dilated cardiomyopathy. The Johns Hopkins experience in 1278 patients. Medicine 1999; 78:270–283.Kawai C. From myocarditis to cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death: learning from the past for the future. Circulation. 1999; 99 (8):1091-1100.Kawai C. From myocarditis to cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death: learning from the past for the future. Circulation. 1999; 99 (8):1091-1100.Mason JW. Myocarditis and dilated cardiomyopathy: an inflammatory link. Cardiovascular Research 2003; 60 (1):5-10.Mason JW. Myocarditis and dilated cardiomyopathy: an inflammatory link. Cardiovascular Research 2003; 60 (1):5-10.Dennert R, Crijns HJ, Heymans S. Acute viral myocarditis. European Heart Journal 2008; 29(17):2073-82.Dennert R, Crijns HJ, Heymans S. Acute viral myocarditis. European Heart Journal 2008; 29(17):2073-82.Feldman AM, McNamara D. Myocarditis. New England Journal of Medicine 2000; 343(19):1388-1398.Feldman AM, McNamara D. Myocarditis. New England Journal of Medicine 2000; 343(19):1388-1398.Corrado D, Basco C, Thiene G. Sudden cardiac death in young people with apparently normal heart. Cardiovascular Research 2001; 50(2):399-408.Corrado D, Basco C, Thiene G. Sudden cardiac death in young people with apparently normal heart. Cardiovascular Research 2001; 50(2):399-408.Doolan A, Semsarian C, Langlois N. Causes of sudden cardiac death in young Australians. Medical Journal of Australia 2004; 180 (3): 110-112.Doolan A, Semsarian C, Langlois N. Causes of sudden cardiac death in young Australians. Medical Journal of Australia 2004; 180 (3): 110-112.Stucalova OV. CMR with late gadolinium enhancement - a new method of a new method of heart diseases diagnostics. Russian online journal of radiodiagnostic 2013; 3(1): 7-18. Russian [Стукалова О.В. Магнитно-резонансная томография сердца с отсроченным контрастированием – новый метод диагностики заболеваний сердца. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2013. Т. 3. № 1. С. 7-18].Stucalova OV. CMR with late gadolinium enhancement - a new method of a new method of heart diseases diagnostics. Russian online journal of radiodiagnostic 2013; 3(1): 7-18. Russian [Стукалова О.В. Магнитно-резонансная томография сердца с отсроченным контрастированием – новый метод диагностики заболеваний сердца. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2013. Т. 3. № 1. С. 7-18].Francone M, Chimenti C, Galea N et al. CMR sensitivity varies with clinical presentation and extent of cell necrosis in biopsy-proven acute myocarditis. JACC Cardiovascular Imaging. 2014; 7(3):254-63.Francone M, Chimenti C, Galea N et al. CMR sensitivity varies with clinical presentation and extent of cell necrosis in biopsy-proven acute myocarditis. JACC Cardiovascular Imaging. 2014; 7(3):254-63.Veselova TN, Merculova IN, Yarovaya EB et al. Role of multi-detector computed tomography in the assessment of viability of a myocardium and prognosis of left ventricular reverse remodeling in patients with ST elevation myocardial infarction. Cardiology. 2013; 53(2):10-18. Russian [Веселова Т.Н., Меркулова И.Н., Яровая Е.Б. и др. Роль мультиспиральной компьютерной томографии в оценке жизнеспособности миокарда и прогнозировании развития ремоделирования левого желудочка сердца у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Кардиология. 2013. Т. 53. № 2. С. 10-18].Veselova TN, Merculova IN, Yarovaya EB et al. Role of multi-detector computed tomography in the assessment of viability of a myocardium and prognosis of left ventricular reverse remodeling in patients with ST elevation myocardial infarction. Cardiology. 2013; 53(2):10-18. Russian [Веселова Т.Н., Меркулова И.Н., Яровая Е.Б. и др. Роль мультиспиральной компьютерной томографии в оценке жизнеспособности миокарда и прогнозировании развития ремоделирования левого желудочка сердца у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. Кардиология. 2013. Т. 53. № 2. С. 10-18].Takaoka H, Funabashi N, Uehara Met al. Diagnostic accuracy of CT for the detection of left ventricular myocardial fibrosis in various myocardial diseases. International Journal of Cardiology 2017; 228:375-379.Takaoka H, Funabashi N, Uehara Met al. Diagnostic accuracy of CT for the detection of left ventricular myocardial fibrosis in various myocardial diseases. International Journal of Cardiology 2017; 228:375-379.Zhao L, Ma X, Feuchtner GM et al. Quantification of myocardial delayed enhancement and wall thickness in hypertrophic cardiomyopathy: multidetector computed tomography versus magnetic resonance imaging. European Journal of Radiology. 2014; 83(10):1778-85.Zhao L, Ma X, Feuchtner GM et al. Quantification of myocardial delayed enhancement and wall thickness in hypertrophic cardiomyopathy: multidetector computed tomography versus magnetic resonance imaging. European Journal of Radiology. 2014; 83(10):1778-85.Abdel-Aty H, Boyé P, Zagrosek A et al. Diagnostic performance of cardiovascular magnetic resonance in patients with suspected acute myocarditis: comparison of different approaches. Journal of the American College of Cardiology 2005; 45(11):1815-22.Abdel-Aty H, Boyé P, Zagrosek A et al. Diagnostic performance of cardiovascular magnetic resonance in patients with suspected acute myocarditis: comparison of different approaches. Journal of the American College of Cardiology 2005; 45(11):1815-22.Friedrich MG, Marcotte F. Cardiac Magnetic Resonance Assessment of Myocarditis. Circulation Cardiovascular Imaging 2013; 6:833-839.Friedrich MG, Marcotte F. Cardiac Magnetic Resonance Assessment of Myocarditis. Circulation Cardiovascular Imaging 2013; 6:833-839.Lurz P, Luecke C, Eitel I et al. Comprehensive cardiac magnetic resonance imaging in patients with suspected myocarditis: The MyoRacer-Trial. Journal of the American College of Cardiology 2016; 67(15):1800-11.Lurz P, Luecke C, Eitel I et al. Comprehensive cardiac magnetic resonance imaging in patients with suspected myocarditis: The MyoRacer-Trial. Journal of the American College of Cardiology 2016; 67(15):1800-11.Drissa M, Cheour M, Chourabi C et al. Diagnostic accuracy, limits and practical implications of Multidetector Computed Tomography Coronarography. About 105 cases. La Tunisie Medicale. 2015; 93(4):248-56.Drissa M, Cheour M, Chourabi C et al. Diagnostic accuracy, limits and practical implications of Multidetector Computed Tomography Coronarography. About 105 cases. La Tunisie Medicale. 2015; 93(4):248-56.Task Force Members: Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2013; 34(38):2949-3003.Task Force Members: Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2013; 34(38):2949-3003.Latus H, Gummel K, Klingel K et al. Focal myocardial fibrosis assessed by late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in children and adolescents with dilated cardiomyopathy. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2015; 17:34.Latus H, Gummel K, Klingel K et al. Focal myocardial fibrosis assessed by late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance in children and adolescents with dilated cardiomyopathy. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2015; 17:34.aus dem Siepen F, Buss SJ, Messroghli D et al. T1 mapping in dilated cardiomyopathy with cardiac magnetic resonance: quantification of diffuse myocardial fibrosis and comparison with endomyocardial biopsy. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging 2015; 16(2):210-6.aus dem Siepen F, Buss SJ, Messroghli D et al. T1 mapping in dilated cardiomyopathy with cardiac magnetic resonance: quantification of diffuse myocardial fibrosis and comparison with endomyocardial biopsy. European Heart Journal – Cardiovascular Imaging 2015; 16(2):210-6.Disertori M, Rigoni M, Pace N et al. Myocardial fibrosis assessment by LGE is a powerful predictor of ventricular tachyarrhythmias in ischemic and nonischemic LV Dysfunction: a Meta-Analysis. JACC Cardiovascular Imaging. 2016; 9(9):1046-55.Disertori M, Rigoni M, Pace N et al. Myocardial fibrosis assessment by LGE is a powerful predictor of ventricular tachyarrhythmias in ischemic and nonischemic LV Dysfunction: a Meta-Analysis. JACC Cardiovascular Imaging. 2016; 9(9):1046-55.Gaztanaga J, Paruchuri V, Elias E et al. Prognostic Value of Late Gadolinium Enhancement in Nonischemic Cardiomyopathy. American Journal of Cardiology 2016; 118(7):1063-8.Gaztanaga J, Paruchuri V, Elias E et al. Prognostic Value of Late Gadolinium Enhancement in Nonischemic Cardiomyopathy. American Journal of Cardiology 2016; 118(7):1063-8.Chan RH, Maron BJ, Olivotto I et al. Prognostic value of quantitative contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance for the evaluation of sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2014; 130(6):484-95.Chan RH, Maron BJ, Olivotto I et al. Prognostic value of quantitative contrast-enhanced cardiovascular magnetic resonance for the evaluation of sudden death risk in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2014; 130(6):484-95.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.